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    Valproato: saiba tudo sobre este medicamento!

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    Valproato é um medicamento indicado para o tratamento da epilepsia. O tratamento em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se obterem os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.


    O que é

    É usado como monoterápico ou como terapia adjuvante ao tratamento de pacientes com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises.

    Também é indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa. Ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. A ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais também estão presentes.

    A epilepsia é uma alteração temporária e reversível do funcionamento do cérebro, que não tenha sido causada por febre, drogas ou distúrbios metabólicos e se expressa por crises epilépticas repetidas. A causa pode ser uma lesão no cérebro, decorrente de uma forte pancada na cabeça, uma infecção (meningite, por exemplo), neurocisticercose ("ovos de solitária" no cérebro), abuso de bebidas alcoólicas, de drogas etc. Às vezes, algo que ocorreu antes ou durante o parto. Muitas vezes não é possível conhecer as causas que deram origem à epilepsia.

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    Interações medicamentosas

    Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração deste medicamento:

    Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas, particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransferases (tais como ritonavir), podem aumentar a depuração deste medicamento. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração deste fármaco. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos.

    Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo, os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração deste remédio, porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração deste fármaco, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos sobre a farmacocinética do valproato até o momento reportados.

    Medicamentos com importante potencial de interação:

    • Ácido acetilsalicílico:

    Um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n = 6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo do valproato. A fração livre do medicamento aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando comparada com o valproato, administrado como monoterapia. A via da β-oxidação consistindo de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, e 3-ceto ácido valproico foi diminuída de 25% do total de metabólitos excretados quando este fármaco foi administrado sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se este medicamento e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.

    • Antibióticos carbapenêmicos:

    Uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido valproico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido. As concentrações séricas de ácido valproico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de ácido valproico caia significativamente ou haja piora no controle das crises.

    • Felbamato:

    Um estudo envolvendo a coadministração de 1200 mg/dia de felbamato com este fármaco em pacientes com epilepsia (n = 10) revelou um aumento no pico de concentração média de 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média para 133 mcg/mL (aumento adicional de 16%).Uma diminuição na dosagem pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.

    • Rifampicina:

    Um estudo de coadministração de dose única (7 mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração do medicamento. Neste caso, a dose deve ser ajustada, quando necessário.

    • Inibidores da protease:

    Inibidores da protease como lopinavir, ritonavir diminuem os níveis plasmáticos deste fármaco quando coadministrados.

    • Colestiramina:

    Colestiramina podem levar a uma diminuição nos níveis plasmáticos deste remédio quando coadministrados.

    Efeitos em outros medicamentos:

    Este medicamento é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito da potencial influência do fármaco sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva uma vez que novas interações são continuamente relatadas.

    Medicamentos com importante potencial de interação:

    • Amitriptilina/nortriptilina:

    A administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam este fármaco (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante com a amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante com amitriptilina raramente foi associado com toxicidade. O monitoramento dos níveis de amitriptilina deve ser considerado para pacientes recebendo este fármaco concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença deste medicamento.

    • Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E):

    Os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na coadministração deste remédio e CBZ em pacientes epilépticos.

    • Clonazepam:

    O uso concomitante de ácido valproico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.

    • Diazepam:

    Este medicamento desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina plasmática e inibe seu metabolismo. A coadministração (1500 mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários sadios (n = 6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença deste medicamento. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição deste fármaco.

    • Etossuximida:

    Este remédio inibe o metabolismo de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida de 500 mg com este fármaco (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sadios (n = 6), foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo o fármaco em destaque e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias.

    • Lamotrigina:

    Em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com o medicamento em destaque(aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações graves de pele (como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) foram relatadas com o uso concomitante deste medicamento com lamotrigina. Verificar a bula de lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina em casos de administração concomitante com valproato.

    • Fenobarbital:

    Este fármaco inibe o metabolismo do fenobarbital. A coadministração (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n = 6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença deste medicamento. Há evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida, quando necessário.

    • Fenitoína:

    O medicamento desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A coadministração deste fármaco (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n = 7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença deste fármaco. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação com a fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. Os níveis dos metabólitos de ácido valproico podem aumentar caso haja uso concomitante entre fenitoína ou fenobarbital. Portanto, pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de hiperamonemia.

    • Primidona:

    É metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do valproato com fenobarbital. propofol: uma interação clinicamente significante entre este fármaco e propofol pode ocorrer levando a um aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando coadministrado com o medicamento, a dose de propofol deve ser reduzida.

    • Tolbutamida:

    Em experimentos “in vitro”, a fração livre de tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com este medicamento. A relevância clínica desse fato é desconhecida.

    • Topiramato e acetazolamida:

    Administração concomitante do ácido valproico e do topiramato ou acetazolamida foi associada com hiperamonemia, e/ou encefalopatia. Pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de encefalopatia hiperamonemíaca. A administração concomitante de topiramato com ácido valproico também foi associada com hipotermia em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com relatado início de hipotermia.

    • Varfarina:

    Em um estudo“in vitro”, este fármaco aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação deverão ser realizados se o tratamento com divalproato de sódio for instituído em pacientes tomando anticoagulantes.

    • Zidovudina:

    Em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.

    • Quetiapina:

    A coadministração com quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia/leucopenia.


    Nomes comerciais

    Este medicamento pode ser encontrado sob a forma genérica ou através dos nomes comerciais a seguir:

    • Vodsso;

    • Epilenil Comprimido;

    • Depakene Comprimido;

    • Depakene Xarope;

    • Valpakine Solução Oral;

    • Depacon;

    • Valprene.


    Formas de tomar

    Posologia:

    A dose inicial recomendada é de 15mg/kg/dia, podendo ser aumentada em intervalos semanais de 5 a 10mg/kg/dia, até que se obtenha o controle das convulsões ou até onde os efeitos colaterais permitam. A dose máxima recomendada é de 60mg/kg/dia. Se a dose total diária exceder 250mg, esta deverá ser administrada de forma fracionada. O quadro a seguir é um guia para administração da dose diária inicial deste medicamento (15mg/kg/dia).

    Peso (kg): 10-24,9

    Dose total diária (mg): 250

    Medidas do xarope: 1

    Peso (kg): 25-39,9

    Dose total diária (mg): 500

    Medidas do xarope: 1

    Peso (kg): 40-59,9

    Dose total diária (mg): 750

    Medidas do xarope: 1

    Peso (kg): 60-74,9

    Dose total diária (mg): 1000

    Medidas do xarope: 2

    Peso (kg): 75-89,9

    Dose total diária (mg): 1250

    Medidas do xarope: 2

    A medida que as doses são aumentadas, os níveis séricos para o fenobarbital e hidantoína podem ser afetados. Os pacientes que apresentam irritação gástrica podem ser beneficiados pela administração da droga com alimentação, ou então pela administração inicial de doses baixas, com aumento paulatino das mesmas. Aforma xarope é mais adequada para pacientes pediátricos ou àqueles que apresentem dificuldades de deglutição.

    Posologia em indicações específicas:

    Pacientes idosos: Devido um decréscimo na depuração deste medicamento não ligado e possivelmente a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial deverá ser reduzida nesses pacientes. A dosagem deverá ser aumentada mais lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e fluidos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de alimentos ou fluidos e em pacientes com sonolência excessiva. A melhor dose terapêutica deverá ser alcançada com base na resposta clínica.


    Efeitos colaterais

    O Valproato pode causar alguns efeitos colaterais, os mais comuns são:

    • Diminuição ou aumento do apetite;

    • Inchaço nas pernas, mãos ou pés;

    • Tremores;

    • Dor de cabeça;

    • Confusão;

    • Perda de cabelo;

    • Fraqueza muscular;

    • Alterações de humor;

    • Depressão;

    • Agressividade;

    • Surgimento de manchas rochas na pele.

    Consulte um médico se algum destes sintomas for grave e/ou não desaparecer:


    Gravidez

    Este medicamento não deve ser tomado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando, a não ser que o médico indique. Se você engravidar ou desejar engravidar durante o tratamento, informe imediatamente ao seu médico.


    Contraindicações

    O uso deste fármaco é contraindicado para uso por pacientes com:

    • Conhecida hipersensibilidade ao ácido valproico ou aos demais componentes da fórmula do produto;

    • Doença hepática ou disfunção hepática significativa;

    • Conhecida desordem na mitocôndria causada por mutação na DNA polimerase mitocondrial γ (POLG; ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada à POLG;

    • Distúrbio do ciclo da ureia (DCU);

    • Pacientes com porfiria.


    • Bepantriz

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