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Eloxatin

Bula do Eloxatin

2 apresentações
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Laboratório

Sanofi

Referência

Oxaliplatina

Apresentação de Eloxatin

Solução injetável 50 mg: 1 frasco-ampola com 10 mL. Solução injetável 100 mg: 1 frasco-ampola com 20 mL.

Eloxatin - Indicações

Tratamento do câncer colorretal metastático em associação às fluoropirimidinas. Eloxatin em combinação com 5- FU/FA e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático. Eloxatin está indicado em combinação com fluorouracil e ácido folínico (leucovorin) (5-FU/FA) para o tratamento adjuvante de câncer colorretal em pacientes que sofreram ressecção completa do tumor primário, reduzindo o risco de recidiva tumoral. Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco. Eloxatin em combinação com epirrubicina e 5-fluorouracil, ou em combinação com epirrubicina e capecitabina, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer gástrico ou câncer da junção gastroesofágica, localmente avançado (inoperável) ou metastático, não tratado previamente. Eloxatin em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil é indicado para tratamento de primeira linha de tratamento de pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático.

Contra-indicações de Eloxatin

O uso de Eloxatin é contraindicado nos pacientes: -que estejam amamentando; -com histórico de hipersensibilidade à oxaliplatina e a outros derivados de platina; -com mielossupressão (neutrófilos < 2 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento; -neuropatia sensorial periférica com insuficiência funcional antes do primeiro ciclo de tratamento. Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

Advertências

Eloxatin somente deve ser utilizado em unidades especializadas na administração de medicamentos oncológicos e deve ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica. Devido à informação limitada de segurança em pacientes com insuficiência renal severa, a administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o paciente. Neste caso, a função renal deve ser rigorosamente monitorada e a dose inicial recomendada de oxaliplatina é 65 mg/m2 (vide item 8. Posologia e modo de usar - Pacientes com insuficiência renal). Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas alérgicos. Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactoides em decorrência do Eloxatin, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento sintomático apropriado. A reintrodução de Eloxatin nestes pacientes é contraindicada. No caso de extravasamento de Eloxatin, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento sintomático local padrão. Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento de Eloxatin. A neurotoxicidade sensorial periférica de Eloxatin deve ser cuidadosamente monitorada, especialmente se administrada concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade neurológica específica. Uma avaliação neurológica deve ser realizada antes de cada administração e depois periodicamente. No caso de ocorrer sintomas neurológicos (parestesia, disestesia), deve ser realizada a seguinte recomendação de ajuste na dose de Eloxatin, baseado na duração e gravidade destes sintomas: −se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a parestesia sem insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, a dose subsequente de Eloxatin deve ser reduzida em 25%; −se a parestesia com insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, o tratamento com Eloxatin deve ser interrompido; −se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com Eloxatin, a reintrodução do tratamento pode ser considerada. Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (vide item 9.Reações Adversas), durante ou algumas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com Eloxatin deve ser administrada durante um período de seis horas. Para prevenir disestesia, instrua o paciente a evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou algumas horas após a administração de Eloxatin. Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível - PRES) podem ser dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal desde turva até cegueira, associados ou não com hipertensão (vide item 9.Reações Adversas). O diagnóstico da Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível é embasado mediante confirmação imaginológica do cérebro. A toxicidade gastrintestinal, que se manifesta como náuseas e vômitos, permite uma terapia profilática e/ou terapêutica antiemética (vide item 9.Reações Adversas). A desidratação, íleo paralítico, obstrução intestinal, hipocalemia, acidose metabólica e até distúrbios renais podem estar associados com diarreia/êmese severa, particularmente quando Eloxatin é utilizado em associação com 5-fluorouracil (5-FU). Casos de isquemia intestinal, incluindo desfechos fatais, foram relatados no tratamento com Eloxatin. Em caso de isquemia intestinal, o tratamento com Eloxatin deve ser interrompido e medidas apropriadas adotadas (vide item 9.Reações Adversas). Se ocorrer toxicidade hematológica (evidenciados por valores de contagem sanguínea no estado basal, por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109/L ou plaquetas < 75 x 109/L) após um ciclo de tratamento, ou se mielossupressão estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser adiada até que a contagem sanguínea retorne a níveis aceitáveis. Um hemograma completo com contagem diferencial de glóbulos brancos deve ser realizado antes de iniciar o tratamento e antes de cada ciclo subsequente. Os pacientes devem ser adequadamente informados quanto ao risco de diarreia/êmese e neutropenia após administração concomitante de Eloxatin e 5-fluorouracil (5-FU), de modo que contatem imediatamente seu médico para uma conduta apropriada. Para administração concomitante de Eloxatin e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as toxicidades associadas ao 5-fluorouracil devem ser aplicados. Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos 38,3°C ou uma temperatura constante > 38°C durante mais de uma hora), ou trombocitopenia severa (plaquetas Eloxatin deve ser descontinuado até a melhora ou a recuperação, e a dose de Eloxatin deve ser reduzida em 25% nos ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do 5-fluorouracil. Sepse, sepse neutropênica e choque séptico foram relatados em pacientes tratados com oxaliplatina, incluindo desfechos fatais (vide item 9.Reações Adversas). Se qualquer um desses eventos ocorrer, Eloxatin deve ser descontinuado. A coagulação intravascular disseminada (CID), incluindo casos fatais, foi relatada em associação com o tratamento com Eloxatin. Se ocorrer a CID, o tratamento com Eloxatin deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser administrado (vide item 9.Reações Adversas). Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva, dispneia, estertores crepitantes ou infiltrados pulmonares radiológicos, o tratamento com Eloxatin deve ser interrompido até que as investigações pulmonares tenham eliminado a possibilidade de doença pulmonar intersticial (vide item 9.Reações Adversas). Síndrome hemolítica urêmica (SHU) é uma reação adversa com risco de vida (vide item 9.Reações Adversas). A oxaliplatina deve ser descontinuada aos primeiros sinais de qualquer evidência de anemia hemolítica microangiopática, como a queda rápida de hemoglobina com concomitante trombocitopenia, elevação da bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrogênio ureico no sangue, ou LDH. A insuficiência renal pode não ser reversível com a descontinuação da terapia e diálise pode ser necessária. No caso dos resultados de testes de função hepática anormais ou hipertensão portal que não resulte evidentemente de metástases hepática, casos muito raros de distúrbios vasculares hepáticos induzidos pelo fármaco devem ser considerados. O prolongamento do intervalo QT pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares, incluindo Torsade de Pointes, que pode ser fatal (vide item 9.Reações Adversas). Devem ser tomadas precauções em pacientes com história ou predisposição para prolongamento do intervalo QT, aqueles que estão tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, e aqueles com distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia, hipocalcemia, ou hipomagnesemia. Em caso de prolongamento do intervalo QT, o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido (vide item 6.Interações Medicamentosas e item 9.Reações Adversas). A rabdomiólise foi relatada em pacientes tratados com Eloxatin, incluindo desfechos fatais. No caso de dores musculares e inchaço, em combinação com fraqueza, febre ou urina escurecida, o tratamento com Eloxatin deve ser descontinuado. Se a rabdomiólise for confirmada, devem ser tomadas as medidas adequadas. Recomenda-se precaução se medicamentos associados à rabdomiólise são administrados concomitantemente com Eloxatin (vide item 6.Interações Medicamentosas e Reações Adversas). O tratamento com Eloxatin pode causar úlcera duodenal (UD) e potenciais complicações, como úlcera duodenal hemorrágica e perfuração, as quais podem ser fatais. No caso de úlcera duodenal, o tratamento com Eloxatin deve ser interrompido e medidas apropriadas devem ser adotadas (vide item 9.Reações Adversas). Não use Eloxatin por via intraperitoneal. Pode ocorrer hemorragia peritoneal quando Eloxatin é administrado por via intraperitoneal (via de administração não registrada). Para os detalhes de ajuste de dose de bevacizumabe, consulte as informações correspondentes contidas na bula deste produto. Ao utilizar Eloxatin em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil deve ser observado além das informações contidas na bula do Eloxatin, também deve ser verificado informações nas bulas de cada um dos outros medicamentos que fazem parte da terapia combinada. Incompatibilidades -NÃO misture com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou não administre simultaneamente pela mesma linha de infusão. -NÃO utilize em associação com soluções ou produtos alcalinos, em particular 5-fluorouracil (5-FU), soluções básicas, preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas. Soluções ou produtos alcalinos afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina. -NÃO use agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução. O alumínio pode degradar combinações de platina. -NÃO use solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina. Pacientes pediátricos Eloxatin como agente único foi avaliado em 2 estudos de fase I (69 pacientes) e 2 estudos de fase II (166 pacientes). Um total de 235 pacientes pediátricos (7 meses – 22 anos de idade) com tumores sólidos foram tratados. Num estudo de fase I/II, Eloxatin foi administrado por infusão IV durante 2 horas nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas (ciclo 1), por um máximo de 6 ciclos, em 43 pacientes com tumores sólidos malignos refratários ou recaídos, principalmente neuroblastoma e osteossarcoma. Vinte e oito (28) pacientes pediátricos foram tratados no estudo de fase I com 6 níveis de dosagem iniciando a 40 mg/m2 e até 110 mg/m2. A toxicidade da dose-limitante (TDL) foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes dos 3 pacientes tratados com 110 mg/m2. Deste modo, a dose recomendada (DR) foi estabelecida como 90 mg/m2 administrada por via IV nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas. Quinze (15) pacientes foram tratados com a dose recomendada de 90 mg/m2 por via IV obtidos a partir de um estudo de fase I e os principais eventos adversos observados foram: parestesia (60%, G3/4: 6,7%), febre (40%, G3/4: 6,7%) e trombocitopenia (40%, G3/4: 26,7%). Num segundo estudo de fase I, Eloxatin foi administrado em 26 pacientes pediátricos por infusão IV durante 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (ciclo 1) em 5 níveis de dosagem iniciando a 100 mg/m2 e até 160 mg/m2, por um máximo de 6 ciclos. No último nível de dosagem, Eloxatin 85 mg/m2 foi administrado no dia 1 a cada 2 semanas, por um máximo de 9 doses. Os pacientes apresentavam tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis principalmente neuroblastoma e ganglioneuroblastoma, para o qual o tratamento padrão não existe ou não é mais eficaz. A TDL foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes tratados com 160 mg/m2 de Eloxatin. A DR foi 130 mg/m2 a cada 3 semanas. Uma dose de 85 mg/m2 a cada 2 semanas também foi estabelecida como tolerável. Baseado nestes estudos, Eloxatin 130 mg/m2por infusão IV durante 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (ciclo 1) foi utilizado nos estudos de fase II subsequentes. Em um estudo de fase II, 43 pacientes pediátricos com tumores do SNC embrionários recorrentes ou refratários foram tratados por um máximo de 12 meses na ausência de doença progressiva ou toxicidade inaceitável. Em pacientes < 10 Kg, a dose de Eloxatin utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: leucopenia (67,4%, G3/4: 11,6%), anemia (65,1%, G3/4: 4,7%), trombocitopenia (65,1%, G3/4: 25,6%), vômito (65,1%, G3/4: 7,0%), neutropenia (58,1%, G3/4: 16,3%) e neuropatia sensorial periférica (39,5%, G3/4: 4,7%). Foi observada uma única resposta parcial (taxa de resposta objetiva: 2,3%). Num segundo estudo de fase II, 123 pacientes pediátricos foram tratados para tumores sólidos recorrentes, sarcoma de Ewing ou PNET (tumor neuro-ectodérmico primitivo) periférico, osteossarcoma, rabdomiossarcoma e neuroblastoma, por um máximo de 12 meses ou 17 ciclos. Nos pacientes com idade inferior a 12 meses, a dose de Eloxatin utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: neuropatia sensorial periférica (53,2%, G3/4: 14,9%), trombocitopenia (40,4%, G3/4: 25,5%), anemia (40,4%, G3/4: 14,9%), vômito (31,9%, G3/4: 0%), náusea (29,8%, G3/4: 2,1%) e TGO aumentada (25,5%, G3/4: 4,3%). Não foram observadas respostas. Os parâmetros farmacocinéticos da platina ultrafiltrável foram avaliados em 105 pacientes pediátricos durante o primeiro ciclo. O clearance médio nos pacientes pediátricos, estimado pela análise farmacocinética da população, foi 4,70 L/h. A variabilidade inter-paciente do clearance da platina nos pacientes pediátricos com câncer foi 40,9%. Os parâmetros farmacocinéticos médios da platina ultrafiltrável foram Cmáx de 0,75 + 0,24 mcg/mL, AUC0-48 de 7,52 + 5,07 mcg.h/mL e AUCinf de 8,83 + 1,57 mcg.h/mL com 85 mg/m2 de Eloxatin e Cmáx de 1,10 + 0,43 mcg/mL, AUC0-48 de 9,74 + 2,52 mcg.h/mL e AUCinf de 17,30 + 5,34 mcg.h/mL com 130 mg/m2 de Eloxatin. As análises farmacocinética/farmacodinâmica foram realizadas em 43 pacientes pediátricos que foram avaliados pelos estudos farmacocinéticos de fase II. Os resultados não sugeriram qualquer relação entre AUC e parâmetros de segurança testados como distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso, distúrbios renal e urinário ou distúrbios hematológicos para esta população de pacientes pediátricos. Não foi estabelecida a efetividade de Eloxatin como agente único nas populações pediátricas descrita acima. A inclusão de pacientes em ambos os estudos de fase II foi interrompida devido à falta de resposta do tumor. Gravidez e lactação Até o momento não existem dados disponíveis com relação à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em dados pré-clínicos, o uso de Eloxatin é provavelmente letal e/ou teratogênico ao feto humano na dose terapêutica recomendada e, portanto, não é recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado depois que a paciente for informada apropriadamente sobre os riscos ao feto e com consentimento da paciente. Assim como com outros agentes citotóxicos, medidas contraceptivas efetivas devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento quimioterápico com Eloxatin. Não foi estudada a passagem da oxaliplatina para o leite materno. A amamentação é contraindicada durante o tratamento com Eloxatin. Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Nenhum estudo sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado. Entretanto, o tratamento com oxaliplatina resultando em um aumento no risco de tontura, náusea e vômito e outros sintomas neurológicos que afetam a marcha e o equilíbrio podem levar a uma influência pequena ou moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas. As anormalidades na visão, em particular perda de visão transitória (reversível após a descontinuação do tratamento), podem afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser prevenidos quanto ao potencial efeito destes eventos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Interações medicamentosas de Eloxatin

- medicamento-medicamento Não foi observada alteração no nível de exposição ao 5-fluorouracil (5-FU) nos pacientes que receberam dose única de 85 mg/m2 de Eloxatin imediatamente antes da administração de 5-fluorouracil. Aconselha-se precaução quando Eloxatin é coadministrado com outros medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT. Em caso de associação com estes medicamentos, o intervalo QT deve ser cuidadosamente monitorado (vide item 5.Advertências e Precauções). Aconselha-se precaução quando Eloxatin for administrado concomitantemente com outros medicamentos conhecidos por estarem associados à rabdomiólise (vide item 5.Advertências e Precauções). In vitro, não foi observado deslocamento significativo da ligação da oxaliplatina às proteínas plasmáticas com os seguintes agentes: eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio. - medicamento-exame laboratorial Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da oxaliplatina em exames laboratoriais. - medicamento-alimento Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a oxaliplatina.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Eloxatin

A seguinte classificação de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável: Muito comum => 10%; comum => 1% e 0,1% e 0,01% e 1- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX): - Investigações: Muito comum •Elevação da atividade das transaminases e fosfatases alcalinas de leve a moderada. -Infecções e infestações: Comum •Sepse neutropênica, incluindo desfechos fatais. Incomum •Sepse, incluindo desfechos fatais. -Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático: Muito comum •Anemia, neutropenia, trombocitopenia (vide item 5.Advertências e Precauções). -A frequência aumenta quando Eloxatin é administrado (85 mg/m2 a cada 2 semanas) em combinação com 5- fluorouracil +/- ácido folínico, quando comparado com monoterapia (130 mg/m2 a cada 3 semanas), ex. anemia (80% vs 60% dos pacientes), neutropenia (70% vs 15%), trombocitopenia (80% vs 40%). -Anemia severa (hemoglobina < 8,0 g/dL) ou trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109/L) ocorrem com frequência similar (< 5% dos pacientes) quando Eloxatin é administrado em monoterapia ou em combinação com 5- fluorouracil (5-FU). -Neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) ocorre com maior frequência quando Eloxatin é administrado em combinação com 5-fluorouracil (5-FU) do que em monoterapia (40% vs < 3% dos pacientes). Comum •Neutropenia febril. Raro •Anemia hemolítica imunoalérgica e trombocitopenia. •Coagulação intravascular disseminada (CID), incluindo desfechos fatais (vide item 5.Advertências e Precauções). -Distúrbios do metabolismo e nutrição Comum •Hipocalcemia. -Distúrbios do sistema nervoso Muito comum •Sintomas neurossensoriais agudos. Estes sintomas normalmente se desenvolvem ao final de 2 horas da infusão de Eloxatin ou após algumas horas, diminuem espontaneamente dentro das próximas horas ou dias e frequentemente recorrem em ciclos subsequentes. Eles podem ser precipitados ou exacerbados pela exposição a temperaturas ou objetos frios. Estes são usualmente caracterizados por parestesia transitória, disestesia e hipoestesia. Uma síndrome aguda de disestesia faringolaríngea ocorre em 1-2% dos pacientes e é caracterizada por sensações subjetivas de disfagia ou dispneia/sensação de asfixia, sem qualquer evidência de insuficiência respiratória (sem cianose ou hipóxia) ou de laringoespasmo ou broncoespasmo (sem estridor ou sibilos). Outros sintomas ocasionalmente observados, particularmente de disfunção de nervos cranianos ou podem estar associados com eventos mencionados acima, ou ocorrer também isoladamente, tais como: ptose, diplopia, afonia/disfonia/rouquidão, algumas vezes descrito como paralisia nas cordas vocais, sensação anormal na língua ou disartria, alguma vezes descrito como afasia, dor ocular/dor facial/neuralgia do trigêmeo, redução da acuidade visual, distúrbios no campo visual. Além disso, foram observados os seguintes sintomas: espasmo mandibular/ espasmo muscular/ contrações musculares involuntárias/ contração espasmódica muscular/ mioclono, coordenação anormal/ marcha anormal/ ataxia/ distúrbios de equilíbrio/ rigidez no tórax ou garganta/pressão/desconforto/dor. •Disestesia/ parestesia de extremidades e neuropatia periférica. A toxicidade limitante de Eloxatin é neurológica. Isto envolve neuropatia sensorial periférica, caracterizada por disestesia periférica e/ou parestesia acompanhada ou não por cãibras, geralmente precipitadas pelo frio (85 a 95% dos pacientes). A duração desses sintomas, que geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, aumenta conforme o número de ciclos de tratamento. O início da dor e/ou distúrbio funcional e sua duração são indicações para ajuste na dose ou até mesmo a interrupção do tratamento (vide item 5.Advertências e Precauções). Esse distúrbio funcional, que inclui dificuldade na execução de movimentos delicados, é uma possível consequência de dano sensorial. O risco de ocorrência de distúrbio funcional para uma dose cumulativa de aproximadamente 800 mg/m2 (por exemplo, 10 ciclos) é menor ou igual a 15%. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas neurológicos melhoram quando o tratamento é interrompido. •Disgeusia. Raro •Disartria. •Perda do reflexo do tendão profundo. •Sinal de Lhermitte’s. •Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (vide item 5.Advertências e Precauções). -Distúrbios oculares Raro •Acuidade visual reduzida transitoriamente, distúrbios do campo visual, neurite óptica. •Perda de visão transitória, reversível após descontinuação do tratamento. -Distúrbios auditivos e do labirinto Raro •Surdez. -Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Muito comum •Tosse. Comum •Soluço. Raro •Doença pulmonar intersticial aguda, algumas vezes fatal, fibrose pulmonar (vide item 5.Advertências e Precauções). -Distúrbios gastrintestinais Muito comum •Náusea, vômito, diarreia. Desidratação, hipocalemia, acidose metabólica, íleo paralítico, obstrução intestinal e distúrbios renais podem estar associados à diarreia/vômitos severos, particularmente quando Eloxatin é combinado com 5-fluorouracil (5-FU) (vide item 5.Advertências e Precauções). •Estomatite, mucosite. •Dor abdominal. Comum •Hemorragia gastrintestinal. Raro •Colite, incluindo diarreia por Clostridium difficile. •Pancreatite. -Distúrbios urinário e renal Muito raro •Necrose tubular aguda, nefrite intersticial aguda e insuficiência renal aguda. -Distúrbios nos tecidos cutâneo e subcutâneo Comum •Alopecia (< 5% dos pacientes, em monoterapia). -Distúrbios músculo-esquelético e tecido conjuntivo Muito comum •Dor nas costas. No caso de tal reação adversa, hemólise, que tem sido raramente relatada, deve ser investigada. Comum •Artralgia. -Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comum •Anorexia. -Distúrbios vasculares Muito comum •Epistaxe. Comum •Trombose venosa profunda. •Eventos tromboembólicos. •Hipertensão. -Distúrbios gerais e condições no local da aplicação Muito comum •Fadiga. •Febre, rigidez (tremores), devido à infecção (com ou sem neutropenia febril) ou possivelmente do mecanismo imunológico. •Astenia. •Reações no local da injeção. Foram relatadas reações no local da injeção incluindo dor local, rubor, edema e trombose. O extravasamento também pode resultar em dor local e inflamação, que podem ser severas e conduzir a complicações incluindo necrose, especialmente quando Eloxatin é infundido através de uma veia periférica. -Distúrbios do sistema imunológico Muito comum •Reações alérgicas como: rash cutâneo (particularmente urticária), conjuntivite, rinite. Comum •Reações anafiláticas incluindo broncoespasmo, angioedema, hipotensão, sensação de dor no peito e choque anafilático. -Distúrbios hepatobiliares Muito raro •Síndrome de obstrução hepática sinusoidal, também conhecida como doença veno-oclusiva do fígado ou manifestações patológicas relacionadas como distúrbio hepático, incluindo peliose hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrose perisinusoidal. As manifestações clínicas podem ser hipertensão portal e/ou elevação das transaminases. Experiência pós-comercialização com frequência não conhecida: -Infecções e infestações •Choque séptico, incluindo desfechos fatais. -Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático •Síndrome hemolítica urêmica. -Distúrbios do sistema nervoso •Convulsão. -Distúrbios cardíacos •Prolongamento do intervalo QT, que pode levar a arritmias ventriculares incluindo Torsades de Pointes, que podem ser fatais (vide item 5.Advertências e Precauções). -Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais •Laringoespasmo. -Distúrbios gastrointestinais •Isquemia intestinal, incluindo desfechos fatais (vide item 5.Advertências e Precauções). •Úlcera duodenal e complicações, como úlcera duodenal hemorrágica ou perfuração, que podem ser fatais (vide item 5.Advertências e Precauções). -Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo •Rabdomiólise, incluindo desfechos fatais (vide item 5.Advertências e Precauções). 2- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe: A segurança do tratamento de primeira linha de oxaliplatina combinada com 5-FU/FA e bevacizumabe foi avaliada em 71 pacientes com câncer colorretal metastático (estudo TREE). Além dos eventos adversos esperados com o regime de tratamento FOLFOX, os eventos adversos relatados com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe incluíram hemorragia (45,1%; G3/4: 2,8%), proteinúria (11,3%, G3/4: 0%), disfunção de cicatrização de ferida (5,6%), perfuração gastrintestinal (4,2%) e hipertensão (1,4%; G3/4: 1,4%). No estudo TREE, o regime mFOLFOX levou a uma maior incidência de neutropenia grau 3 e 4, porém uma menor incidência de toxicidade gastrintestinal em relação aos outros dois regimes. A incidência de neutropenia de graus 3/4 no estudo TREE-2 foi de 10% e de 49%, conforme a fluoropirimidina associada à oxaliplatina a ao bevacizumabe (capecitabina ou 5FU, respectivamente). Ocorreram poucos casos de neutropenia febril observados nos braços (de 0 – 2% para o regime semanal e a cada 3 semanas até 4% e 3% para o regime mFOLFOX e mFOLFOX + bevacizumabe, respectivamente). Os resultados deste estudo demonstraram a incidência de parestesia ou disestesia de graus 3/4 de 11% com a quimioterapia baseada em oxaliplatina associada ao bevacizumabe, tanto para os pacientes que receberam 5FU, quanto para os pacientes que receberam capecitabina. De acordo com os resultados do estudo NO16966, entre os eventos adversos de qualquer grau cuja incidência foi menor nos braços com bevacizumabe, em relação aos braços tratados com placebo (> 5% de diferença absoluta), incluíram-se:neutropenia (37% contra 43%) e trombocitopenia (13% contra 21%). O estudo NO16966 não reportou separadamente as taxas de neuropatia periférica observadas com o uso de quimioterapia baseada em oxaliplatina combinada ao bevacizumabe. Para informações mais detalhadas sobre a segurança de bevacizumabe, consulte a bula do produto. 3- Terapia combinada de oxaliplatina, epirrubicina e 5-FU (EOF) ou oxaliplatina, epirrubicina e capecitabina (EOX) – reações adversas todos os graus e Grau 3/4: - Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comum Neutropenia (EOF: 68,4%, G3/4: 29,9%; EOX: 62,9%, G3/4: 27,6%). Anemia (EOF: 65,8%; EOX: 64,2%). Trombocitopenia (EOF: 13,4%; EOX: 21,1%). Neutropenia febril (EOF: 11,5%). Comum Anemia (EOF G3/4: 6,5%; EOX G3/4: 8,6%). Trombocitopenia (EOF G3/4: 4,3%; EOX G3/4: 5,2%). Neutropenia febril (EOF G3/4: 8,5%; EOX: 9,8%, G3/4: 7,8%). - Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Neuropatia periférica (EOF: 79,6%; EOX: 83,7%). Comum Neuropatia periférica (EOF G3/4: 8,4%; EOX G3/4: 4,4%). -Distúrbios vasculares Comum Tromboembolismo (EOF: 7,7%; EOX: 7,5%). -Distúrbios gastrintestinais Muito comum Náusea e vômitos (EOF: 83,1%, G3/4: 13,8%; EOX: 78,9%, G3/4: 11,4%). Diarreia (EOF: 62,7%, G3/4: 10,7%; EOX: 61,7%, G3/4: 11,9%). Estomatite (EOF: 44,4%; EOX: 38,1%). Comum Estomatite (EOF G3/4: 4,4%; EOX G3/4: 2,2%). - Distúrbios nos tecidos cutâneo e subcutâneo Muito comum Alopecia (EOF: 75,4%, G2: 27,7%; EOX: 74,2%, G2: 28,8%). Eritrodisestesia palmo-plantar (EOF: 28,9%; EOX: 39,3%). Comum Eritrodisestesia palmo-plantar (EOF G3/4: 2,7%; EOX G3/4: 3,1%). - Distúrbios gerais e condições no local da aplicação Muito comum Letargia (EOF: 90,2%, G3/4: 12,9%; EOX: 96,1%, G3/4: 24,9%). Para informações mais detalhadas sobre a segurança de epirrubicina, 5-FU e capecitabina, consulte as bulas correspondentes dos produtos. 4- Terapia combinada de oxaliplatina com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil (FOLFIRINOX) reações adversas Graus 3 e 4: - Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comum Neutropenia (45,7%) Comum Trombocitopenia (9,1%) Anemia (7,8%) Neutropenia febril (5,4%) -Distúrbios vasculares Comum Tromboembolismo (6,6%) -Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comum Fadiga (23,6%) -Distúrbios gastrintestinais Muito comum Vômitos (14,5%) Diarreia (12,7%) -Distúrbios do sistema nervoso Comum Neuropatia sensorial (9%) -Distúrbios hepatobiliares Comum Aumento da alanina aminotransferase (7,3%) Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Eloxatin - Posologia

Somente deve ser administrado em adultos. A dose recomendada de Eloxatin para câncer de cólon no cenário adjuvante é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas em associação com fluoropirimidinas por 12 ciclos (6 meses). A dose recomendada de Eloxatin para o tratamento do câncer colorretal metastático/avançado é de 85 mg/m2intravenosamente repetido a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A dose recomendada de Eloxatin para o tratamento do câncer gástrico ou câncer gastroesofágico, localmente avançado ou metastático, não tratado previamente, é 130 mg/m2 intravenosamente, repetido a cada 3 semanas, em associação com epirrubicina e 5-fluorouracil, ou em associação com epirrubicina e capecitabina. O tratamento é administrado por um máximo de 8 ciclos, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A dose recomendada de Eloxatin para o tratamento de adenocarcinoma de pâncreas metastático é de oxaliplatina 85 mg/m2 em infusão intravenosa por 2 horas, seguido imediatamente de leucovorin (400 mg/m2 em infusão intravenosa por 2 horas), com a adição após 30 minutos de irinotecano (180 mg/m2 em infusão intravenosa por 90 minutos através de um conector Y) e seguido imediatamente de 5-fluorouracil (400 mg/m2 em bolus seguido de 2.400 mg/m2 em infusão contínua por 46 horas) em ciclos de 2 semanas, por 6 meses. A dose administrada deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente (vide item 5.Advertências e Precauções). Eloxatin deve ser sempre administrado antes das fluoropirimidinas (5-FU). Eloxatin em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil somente deve ser administrado para pacientes menores que 76 anos, com performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1, que não apresentam isquemia cardíaca e que possuem nível de bilirrubina normal ou quase normal. Eloxatin é administrado por infusão intravenosa (IV). Populações especiais Pacientes idosos Não foi observado aumento de toxicidade severa quando Eloxatin foi utilizado como agente único ou em associação com 5- fluorouracil (5-FU), em pacientes com idade superior a 65 anos. Consequentemente, não é necessário um ajuste na dose específico para pacientes idosos. Pacientes com insuficiência renal Em pacientes com câncer gastrointestinal com variados níveis de insuficiência renal, tratados com Eloxatin (infusão intravenosa de duas horas, a cada duas semanas, por um máximo de 12 ciclos) em associação com 5-FU/FA (FOLFOX4), Eloxatin demonstrou impacto clínico mínimo na função renal, conforme avaliado através do clearance médio de creatinina (vide item 3.Características Farmacológicas). Os resultados de segurança foram similares entre os grupos de pacientes. Entretanto, a duração da exposição foi mais curta para pacientes com insuficiência renal. A exposição mediana foi de 4, 6 e 3 ciclos para pacientes com insuficiência renal leve, moderada e severa, respectivamente. Em pacientes com função renal normal, a exposição mediana foi de 9 ciclos. Mais pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos em grupos com insuficiência renal. A dose inicial de Eloxatin já foi reduzida para 65 mg/m2 para pacientes com insuficiência renal severa. Em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal leve a moderada, a dose recomendada de Eloxatin é 85 mg/m2. Em pacientes com insuficiência renal severa, a dose inicial recomendada deve ser reduzida para 65 mg/m2. Pacientes com insuficiência hepática Um estudo de fase I com Eloxatin em monoterapia por infusão IV durante 2 horas a cada 3 semanas, incluiu pacientes adultos com câncer com diferentes graus de insuficiência hepática (nenhuma severa). A dose inicial de Eloxatin foi baseada no grau da disfunção hepática, e foi então aumentada até 130 mg/m2 para qualquer grau de insuficiência hepática (nenhuma severa). De maneira geral, a gravidade e os tipos de toxicidade observados foram toxicidades esperadas com o uso de Eloxatin (vide item 9.Reações Adversas). Não foi observada correlação entre o aumento da toxicidade total e a piora da função hepática. Não houve diferenças nas frequências dos eventos entre os diferentes grupos de tratamentos baseados no grau de insuficiência hepática. Durante o desenvolvimento clínico, não foram realizados ajustes de dose específicos para pacientes com testes da função hepática anormais. Instruções para administração: Assim como com outros agentes citotóxicos, deve-se ter cautela ao manusear e preparar as soluções de oxaliplatina. O manuseio de agentes citotóxicos por profissionais de saúde capacitados requer todas as precauções para garantir a proteção do manipulador e das pessoas que o cercam. A preparação de soluções injetáveis de agentes citotóxicos deve ser realizada por pessoas especializadas e treinadas, com conhecimento do medicamento utilizado, em condições de garantir a proteção do ambiente e em particular a proteção do manipulador. É necessária uma área reservada para a preparação. É proibido fumar, comer ou beber nesta área. As pessoas devem estar com os equipamentos de segurança para manuseio apropriados, avental de manga longa, máscara de proteção, touca, óculos de proteção, luvas estéreis descartáveis, revestimento de proteção para a área de trabalho e sacos e contêineres para coleta dos resíduos. Os excrementos e vômitos devem ser manuseados com cuidado. Mulheres grávidas devem ser prevenidas a evitar o manuseio de agentes citotóxicos. Qualquer frasco quebrado deve ser tratado com as mesmas precauções e deve ser considerado como resíduo contaminado. O resíduo contaminado deve ser incinerado em contêineres rígidos adequadamente rotulados. Caso o concentrado de oxaliplatina, ou a solução para infusão entrar em contato com a pele ou membrana mucosas, lave imediatamente e cuidadosamente com água. Modo de usar: Eloxatin deve ser sempre administrado antes das fluoropirimidinas (5-FU). Eloxatin deve ser utilizado por via intravenosa (IV). A administração de Eloxatin não requer hiper-hidratação. Eloxatin diluído em 250 a 500 mL de solução de glicose a 5% (para que a concentração não seja inferior a 0,2 mg/mL) deve ser infundido por veia periférica ou linha central venosa ao mesmo tempo que a infusão intravenosa de ácido folínico em solução de glicose 5%, durante 2 a 6 horas, utilizando uma linha em Y colocada imediatamente antes do local da infusão. Estes dois medicamentos não devem ser combinados na mesma bolsa de infusão. O ácido folínico (leucovorin) não deve conter trometamol como excipiente e deve apenas ser diluído utilizando solução isotônica de glicose 5%, nunca em soluções alcalinas ou soluções que contenham cloreto de sódio ou cloreto. Faça uma inspeção visual antes da infusão. Apenas soluções límpidas sem partículas devem ser utilizadas. A infusão de Eloxatin deve sempre preceder a de 5-FU. No caso de extravasamento, a administração deve ser interrompida imediatamente (vide item 5.Advertências e Precauções). Quando utilizado em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe, Eloxatin deve ser administrado após o bevacizumabe, mas antes da administração de 5-FU. Não há estudos dos efeitos de Eloxatin administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.

Superdosagem

Não se conhece antídoto específico para Eloxatin. Pode ser esperada uma exacerbação dos efeitos colaterais, em caso de superdose. Deve ser iniciado o monitoramento dos parâmetros hematológicos e deve ser administrado tratamento sintomático. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Agente citotóxico. A oxaliplatina é um agente antineoplásico, pertencente a uma nova classe de compostos de platina, onde o átomo de platina é complexado com 1,2- diaminociclohexano (“DACH”) e um grupo oxalato. A oxaliplatina é o único enantiômero, cis- [(1R,2R)-1,2-ciclohexanediamina-N,N’] oxalato (2-)-O,O’] platina. A oxaliplatina exibe um amplo espectro da atividade citotóxica in vitro e atividade antitumoral in vivo em vários sistemas de modelos tumorais, incluindo modelos de câncer colorretal nos seres humanos. A oxaliplatina também demonstra atividades in vitro e in vivo em várias linhagens celulares resistentes à cisplatina. Foi demonstrada atividade citotóxica sinérgica com 5-fluorouracil in vitro e in vivo. Estudos do mecanismo de ação, embora não completamente elucidados, demonstram que os derivados hidratados resultantes da biotransformação da oxaliplatina interagem com DNA para formar ligações cruzadas na mesma fita e na fita complementar, resultando numa interrupção da síntese do DNA, levando às atividades citotóxicas e antitumorais. Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética dos compostos ativos individuais não foi determinada. A farmacocinética da platina ultrafiltrável, representando uma mistura de todas as espécies de platina não-conjugada, ativa e inativa, seguida de duas horas de infusão de oxaliplatina a 130 mg/m2 a cada 3 semanas por 1 a 5 ciclos e oxaliplatina a 85 mg/m2 a cada 2 semanas por 1 a 3 ciclos, conforme descrito abaixo:
Dose

Cmáx(μg/mL)

AUC0-48(μg.h/mL)

AUC0-inf(μg.h/mL)

T1/2α(h)

T1/2β(h)

T1/2Y(h)

Vss(L)

CL(L/h)

85 mg/m2MédiaDP

0,8140,193

4,190,647

4,681,40

0,430,35

16,85,74

391406

440199

17,46,35

130 mg/m2MédiaDP

1,210,10

8,202,40

11,94,60

0,280,06

16,32,90

27319,0

582261

10,13,07

Valores de Cfinal, Cmáx, AUC, AUC0-48, Vss e CL calculados utilizando análise não-compartimentalT1/2α, T1/2β e T1/2γ: calculados utilizando análise compartimental (ciclos 1-3 associados) Ao final de uma infusão de 2 horas, 15% da platina administrada é encontrada na circulação sistêmica e o restante, 85%, é rapidamente distribuído nos tecidos ou excretados na urina. A ligação irreversível às hemácias e plasma resulta na meia- vida destas matrizes que estão próximos ao movimento de regeneração natural das hemácias e da albumina sérica. Não foi observado acúmulo de platina no plasma ultrafiltrável após a infusão de 85 mg/m2 a cada 2 semanas ou 130 mg/m2 a cada 3 semanas e o estado de equilíbrio foi alcançado durante o ciclo 1 desta matriz. A variabilidade inter e intra-individuais é geralmente baixa. In vitro, os metabólitos resultam a partir da degradação não-enzimática e não há evidência de metabolismo mediado pelo citocromo P450 do anel diaminociclohexano (DACH). A oxaliplatina sofre biotransformação extensiva e o fármaco intacto não foi detectável no plasma ultrafiltrável no final de 2 horas de infusão. Vários metabólitos citotóxicos, incluindo as formas monocloro-, dicloro- e diaquo-DACH de espécies de platina foram identificadas na circulação sistêmica junto com um número de conjugados inativos nos pontos de tempo posteriores. A platina é principalmente excretada na urina e seu clearance predomina durante 48 horas após a administração. No 5° dia, aproximadamente 54% da dose total foi recuperada na urina e menos que 3% nas fezes. Foi observada uma redução significativa no clearance, de 17,6 ± 2,18 L/h para 9,95 ± 1,91 L/h nos pacientes com insuficiência renal junto com uma redução estatisticamente significativa no volume de distribuição de 330 ± 40,9 para 241 ± 36,1 L. Não foi avaliado o efeito da insuficiência renal severa no clearance da platina. Pacientes com insuficiência renal A disposição da oxaliplatina foi estudada em pacientes com variados níveis de função renal. A eliminação da oxaliplatina está significativamente correlacionada com o clearance de creatinina. O clearance total corpóreo da platina plasmática ultrafiltrável foi reduzido em pacientes com insuficiência renal, em 34% para insuficiência renal leve (CLcr = 50 a 80 mL/min), 57% para insuficiência renal moderada (CLcr = 30 a 49 mL/min) e 79% para insuficiência renal severa (CLcr < 30 mL/min), em comparação a pacientes com função renal normal (CLcr > 80 mL/min). Houve uma tendência de meias-vidas beta e gama aumentadas de platina plasmática ultrafiltrável com grau aumentado de insuficiência renal e principalmente no grupo com insuficiência renal severa. Entretanto, os resultados não foram conclusivos devido à ampla variabilidade interpacientes e o pequeno número (4) de pacientes com insuficiência renal severa. A excreção urinária de platina e o clearance renal de platina plasmática ultrafiltrável também diminuíram com insuficiência renal (vide item 8.Posologia e Modo de usar e item 5.Advertência e Precauções). Dados de segurança pré-clínica Os órgãos alvos identificados nas espécies utilizadas durante os estudos pré-clínicos (camundongos, ratos, cães e/ou macacos) após doses únicas e repetidas, abrangeram medula óssea, sistema gastrintestinal, rins, testículos, sistema nervoso e coração. As toxicidades nos órgãos alvos observados em animais foram semelhantes àqueles observados com outros agentes de platina e com outras drogas citotóxicas interagindo com DNA e utilizados para tratar cânceres nos seres humanos, com a exceção dos efeitos provocados no coração. Os efeitos no coração, incluindo anormalidades eletrofisiológicas com fibrilação ventricular letal, foram somente observados nos cães. A toxicidade cardíaca foi considerada como sendo específica para os cães, não apenas porque esta toxicidade foi somente observada nestes animais, mas também porque as doses semelhantes às doses letais nos cães (150 mg/m2) foram bem toleradas nos seres humanos. Os estudos pré-clínicos realizados nos sensores dos neurônios no rato sugeriram que os sintomas neurossensoriais agudos causados pela oxaliplatina poderiam estar ligados a uma interação com canais de sódio dependente de voltagem. A oxaliplatina é mutagênica e clastogênica nas células de mamíferos e foi demonstrada toxicidade embrio-fetal no rato. Embora os estudos referentes ao potencial carcinogênico não tenham sido realizados, a oxaliplatina é considerada como sendo provavelmente carcinogênica.

Resultados de eficácia

Em pacientes com câncer colorretal metastático, a eficácia de oxaliplatina (85 mg/m2 repetida a cada duas semanas) em associação com 5-fluorouracil/ácido folínico foi reportada em três estudos clínicos: -no tratamento de primeira linha, os 2 braços comparativos do estudo de fase III EFC2962 randomizou 420 pacientes para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=210) ou para receber a associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210); -em pacientes pré-tratados, no estudo de fase III EFC4584, comparativo, de 3 braços, randomizou 821 pacientes refratários ao tratamento com irinotecano (CPT-11) + combinação de 5-FU/FA, para receber 5-FU/FA isolado (LV5FU2, N=275), oxaliplatina como agente único (N=275) ou associação de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271); -por último, no estudo EFC2964, não-controlado, de fase II, incluiu pacientes refratários a 5-FU/FA isolado, que foram tratados com a associação de oxaliplatina e 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57). Os dois estudos clínicos randomizados, EFC2962, no tratamento de primeira linha e EFC4584, em pacientes pré-tratados, demonstraram uma taxa de resposta e um aumento na sobrevida livre de progressão (PFS)/tempo para progressão (TTP) significativamente mais elevadas quando comparado com o tratamento com 5-FU/FA isolado. Sobrevida global (análise ITT): No momento da análise de sobrevida livre de doença de até 3 anos, a qual foi o endpoint primário do estudo MOSAIC, 85,1% dos pacientes ainda estavam vivos no braço FOLFOX4 versus 83,8% no braço LV5FU2. Isto explica uma redução global no risco de mortalidade de 10% a favor de FOLFOX4 não alcançando significância estatística (hazard ratio = 0,90). Os valores foram de 92,2% versus 92,4% na sub-população com estágio II (Duke’s B2) (hazard ratio = 1,01) e de 80,4% versus 78,1% na sub-população com estágio III (Duke’s C) (hazard ratio = 0,87) para FOLFOX4 e LV5FU2, respectivamente. Estudos europeus comparando tanto 5-FU/LV como oxaliplatina como agente único mostraram que a combinação de oxaliplatina com 5-FU/LV apresentaram uma taxa de resposta tumoral significativamente melhorada, maior estabilização da doença, tempo mais longo para progressão do tumor e melhoria nos sintomas relacionados ao tumor. NCI / Estudo N9741: Comparado ao regime IFL (irinotecano/5FU/FA), o regime de FOLFOX (oxaliplatina/5FU/FA) resultou em taxa de resposta tumoral significativamente aumentada, aumento do tempo para progressão do tumor, e acima de tudo, uma melhora na sobrevida global com um perfil de toxicidade mais favorável. Câncer colorretal metastático (oxaliplatina/5-FU/FA/bevacizumabe): A eficácia de Eloxatin combinado com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe foi avaliada em 2 estudos clínicos, como quimioterapia de primeira linha (estudo TREE) e quimioterapia de segunda linha (estudo ECOG), em pacientes com câncer colorretal metastático. O estudo TREE, um estudo randomizado, não comparativo de fase III, avaliou a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (utilizando a dose padrão de bevacizumabe de 5 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (71 pacientes) e o regime FOLFOX isolado (49 pacientes). Na população de pacientes as-treated (pacientes que receberam o tratamento alocado na randomização), a taxa de resposta objetiva foi 52,1% e 40,8%, respectivamente, o tempo para progressão mediano (TTP, definido como sobrevida livre de progressão, PFS) foi 9,9 meses e 8,7 meses, respectivamente e a sobrevida global mediana (OS) foi 26,0 e 19,2 meses, respectivamente. Os resultados do estudo NO16966 foram avaliados após seguimento mediano de 27,6 meses. A análise principal consistiu na comparação dos grupos tratados com bevacizumabe (N = 699), em relação aos grupos tratados com placebo (N = 701). Os resultados mostraram que o endpoint primário do estudo foi alcançado. Houve aumento estatisticamente significativo de 20,5% de sobrevida livre de progressão, quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao bevacizumabe (hazard ratio = 0,83; intervalo de confiança de 97,5% = 0,72 a 0,95; p=0,0023). A duração mediana da sobrevida livre de progressão aumentou de 8,0 meses quando a quimioterapia baseada em oxaliplatina foi combinada ao placebo, para 9,4 meses quando esse regime terapêutico foi combinado ao bevacizumabe. O estudo ECOG 3200, um estudo randomizado, comparativo, de fase III, demonstrou na população de pacientes randomizados uma melhora significativa na taxa de resposta objetiva (22,2% vs 8,6%), sobrevida livre de progressão mediana (PFS, 7,5 vs 4,5 meses), sobrevida global mediana (OS, 13,0 vs 10,8 meses), com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe (bevacizumabe na dose de 10 mg/kg de peso corpóreo, a cada duas semanas) (293 pacientes) comparado com o regime FOLFOX (292 pacientes). Câncer gástrico ou da junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático (oxaliplatina/epirrubicina/5-FUou oxaliplatina/epirrubicina/capecitabina): Dados de um estudo Fase 3, multicêntrico, randomizado, comparando capecitabina a 5-FU e oxaliplatina à cisplatina em pacientes com câncer gastresofágico localmente avançado ou metastático previamente não-tratado suportam o uso de oxaliplatina para o tratamento de primeira linha de câncer gastresofágico avançado (REAL-2). Neste estudo, 1002 pacientes foram randomizados em um desenho fatorial 2 x 2 para um dos 4 braços seguintes: Regimes de tratamento no estudo REAL-2
TratamentoDose inicialEsquema de administração

epirrubicina (E)cisplatina (C)5-fluorouracil (F)

50 mg/m2 bolus IV60 mg/m2 2 horas de infusão IV200 mg/m2 infusão contínua através de umalinha central

Dia 1, a cada 3 semanasDia 1, a cada 3 semanasDiariamente

epirrubicina (E)cisplatina (C)capecitabina (X)

50 mg/m2 bolus IV60 mg/m2 2 horas de infusão IV625 mg/m2 via oral duas vezes ao dia

Dia 1, a cada 3 semanasDia 1, a cada 3 semanasDuas vezes ao dia

epirrubicina (E)oxaliplatina (O)5-fluorouracil (F)

50 mg/m2 bolus IV130 mg/m2 2 horas de infusão IV200 mg/m2 infusão contínua através de umalinha central

Dia 1, a cada 3 semanasDia 1, a cada 3 semanasDiariamente

epirrubicina (E)oxaliplatina (O)capecitabina (X)

50 mg/m2 bolus IV130 mg/m2 2 horas de infusão IV625 mg/m2 via oral duas vezes ao dia

Dia 1, a cada 3 semanasDia 1, a cada 3 semanasDuas vezes ao dia

A análise primária de eficácia na população per-protocol demonstrou não-inferioridade na sobrevida global para os regimes baseados em capecitabina versus 5-FU (hazard ratio: 0,86; IC 95%: 0,80-0,99) e para os regimes baseados em oxaliplatina versus cisplatina (hazard ratio: 0,92; IC 95%: 0,80-1,10). A sobrevida global mediana foi de 10,9 meses nos regimes baseados em capecitabina e 9,6 meses em regimes baseados em 5-FU. A sobrevida global mediana foi de 10,0 meses em regimes baseados em cisplatina e 10,4 meses em regimes baseados em oxaliplatina. Sobrevidas mediana e de um ano foram maiores para o grupo EOX (epirrubicina, oxaliplatina e capecitabina) (46,8% e 11,2 meses; hazard ratio: 0,80; IC 95%: 0,66-0,97) em comparação ao grupo ECF (37,7% e 9,9 meses; p=0,02). As taxas de resposta foram 47,9% para EOX, 42,4% para EOF (epirrubicina, oxaliplatina e 5-FU), 46,4% para ECX (epirrubicina, cisplatina e capecitabina), e 40,7% para ECF (sem diferença significativa entre os quatro braços de tratamento). Quando comparada com cisplatina, oxaliplatina foi associada com significativamente menos ocorrências de neutropenia e alopecia Grau 3/4, porém com significativamente mais ocorrências de diarreia e neuropatia periférica Grau 3/4. Houve um pequeno aumento de ocorrência de estomatite no grupo EOF e letargia aumentada no grupo EOX, em comparação ao grupo ECF. Houve uma tendência para níveis menos elevados de creatinina durante o tratamento nos grupos tratados com oxaliplatina, em comparação aos grupos tratados com cisplatina (p=0,003). A taxa global de eventos tromboembólicos foi de 11,4% (IC 95%: 9,4-13,4) e a taxa foi significativamente mais baixa nos grupos tratados com oxaliplatina do que nos grupos cisplatina (7,6% versus 15,1%, p Os regimes baseados em oxaliplatina foram, em geral, bem-tolerados, com menor incidência de neutropenia, alopecia e nefrotoxicidade severas, porém com maior incidência de neuropatia periférica e diarreia severa. Regime de tratamento com FOLFIRINOX (oxaliplatina, leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil) Em pacientes com adenocarcinoma metastático de pâncreas sem tratamento quimioterápico prévio, a oxaliplatina foi avaliada no estudo PRODIGE 4/ACCORD 11 (N=342). A população com intenção de tratamento (intention-to-treat) incluiu 171 pacientes em cada grupo e a população de segurança (todos os pacientes que receberam tratamento) incluiu 167 pacientes no grupo FOLFIRINOX e 169 pacientes no grupo gemcitabina. Pacientes foram randomizados centralmente numa proporção 1:1 com estratificação pelo site, performance status (0 vs. 1) e localização do tumor primário (cabeça vs. corpo ou cauda) para receber FOLFIRINOX (oxaliplatina 85 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, irinotecano 180 mg/m2, 5-fluorouracil 400 mg/m2 em bolus seguido de 2.400 mg/m2 em infusão contínua por 46 horas, a cada 14 dias) ou gemcitabina (1.000 mg/m2 em 30 minutos por infusão intravenosa, semanalmente, durante 7 semanas seguida de 1 semana de descanso e depois, semanalmente por 3 semanas subsequentes em ciclos de 4 semanas). Cada ciclo foi definido como sendo um período de 2 semanas, para ambos os regimes. Seis meses de quimioterapia foram recomendados para pacientes que tivessem resposta. A mediana de ciclos de tratamento administrados foi 10 (variando de 1 a 47) no braço FOLFIRINOX e 6 (variando de 1 a 26) no braço gemcitabina (p < 0,001). A mediana de duração do acompanhamento dos pacientes foi de 26,6 meses (IC 95%: 20.5 à 44.9). A mediana de intensidade de dose relativa de fluorouracil, irinotecano, oxaliplatina e gencitabina foi de 82%, 81%, 78% e 100% respectivamente. Mais pacientes no grupo gencitabina apresentaram progressão de doença antes de completar 12 ciclos (6 meses) de tratamento (79,9% vs. 54,6% no grupo FOLFIRINOX, p < 0,001). A mediana de sobrevida global foi significativamente maior entre os pacientes tratados com FOLFIRINOX (11,1 meses vs. 6,8 meses, RR = 0,57, IC 95%: 0,45 a 0,73; p < 0,001). As taxas de sobrevida global aos 6, 12 e 18 meses foram todas superiores para os pacientes tratados com FOLFIRINOX (76%, 48% e 18,6% respectivamente), comparados com 58%, 21% e 6%, respectivamente, para aqueles tratados com gencitabina A sobrevida livre de progressão foi superior entre os pacientes recebendo o regime com múltiplas drogas (6,4 meses vs. 3,3 meses, RR = 0,47, IC 95%: 0,37 a 0,59; p < 0,001). A taxa de resposta objetiva foi 31,6% no grupo FOLFIRINOX versus 9,4% no grupo gencitabina (p < 0,001). O efeito benéfico do FOLFIRINOX foi semelhante em todos os subgrupos de pacientes. Estes dados estão resumidos na tabela 2.
 

FOLFIRINOX(N=171)

Gencitabina(N=171)

Razão derisco (RR)

Valor de p
Pacientes171171  
Resposta completa (RC)1 (0,6%)0 (0%)  
Resposta parcial (RP)53 (31%)16 (9,4%) < 0,001
Taxa de resposta objetiva (RC + RP)54 (31,6%)16 (9,4%)  
IC 95%24.7 – 39.15.4 – 14.7  
Doença estável (DE)66 (38,6%)71 (41,5%)  
Controle de doença (RP + DE)120 (70,2%)87 (50,9%) < 0,001
IC 95%62.7 – 76.943.1 – 58.6  
Mediana de sobrevida global (meses)11,16,80,57< 0,001
IC 95%9.0 – 13.15.5 – 7.60.45 – 0.73 
Sobrevida em 1 ano48,4%20,6%  
Sobrevida em 18 meses18,6%6%  

Sobrevida livre de progressão(meses)

6,43,30,47< 0,001
IC 95%5.5 - 7.22.2 - 3.60.37 - 0.59 
Eventos Adversos Os pacientes que receberam FOLFIRINOX apresentaram taxas significativamente maiores de neutropenia graus 3 e 4 (45,7% vs. 21%), neutropenia febril (5,4% vs. 1,2%), trombocitopenia (9,1% vs. 3,6%), diarreia (12,7% vs. 1,8%) e neuropatia sensorial (9% vs. 0%). Não foi observada colangite em qualquer dos grupos. Filgrastina foi administrada em 42,5% dos pacientes que receberam FOLFIRINOX e em 5,3% dos pacientes que receberam gencitabina. Qualidade de vida A despeito da elevada incidência de eventos adversos associada ao regime FOLFIRINOX, observou-se um aumento significante no tempo até a deterioração definitiva da qualidade de vida no grupo FOLFIRINOX quando comparado ao grupo com gencitabina. Em 6 meses, 31% dos pacientes no grupo FOLFIRINOX apresentaram queda definitiva de seus scores nas escalas de Status de Saúde Global e Status de Qualidade de Vida comparados aos 66% no grupo Gemcitabina (RR = 0,47, IC: 95%: 0.30 – 0.70; p = 0,001). No grupo FOLFIRINOX, o tempo até a deterioração definitiva foi maior em todos os itens do questionário EORTC QLQ-C30, exceto o tempo de queda definitiva de seus scores, associados a insônia, diarreia e dificuldades financeiras causadas pela condição física ou médica do tratamento, ao qual não há diferenças significativas entre os regimes de tratamento.

Armazenagem

Eloxatin deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), proteger da luz. Após diluição em glicose 5%, foi demonstrada estabilidade química e física em uso por 48 horas entre + 2°C e + 8°C e por 24 horas a + 25°C. Do ponto de vista microbiológico, a preparação para infusão deve ser utilizada imediatamente. Caso não seja utilizada imediatamente, as condições e tempo de armazenagem em uso antes da utilização são de responsabilidade do manipulador e normalmente não seria mais que 24 horas entre + 2°C e + 8°C a menos que a diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validada (não exceder 48 horas). Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após preparado manter entre +2°C e +8°C por até 48 horas ou manter a +25°C por 24 horas. Características físicas e organolépticas Eloxatin apresenta-se como uma solução límpida e incolor, contida em frasco-ampola. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres legais

MS 1.1300.1031 Farm. Resp: Silvia Regina Brollo CRF-SP n° 9.815 Registrado por: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda. Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP CNPJ 02.685.377/0001-57 Indústria Brasileira Fabricado por: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst 65926 Frankfurt am Main – Alemanha Importado por: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda. Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP CNPJ 02.685.377/0008-23 Marca Registrada

Eloxatin - Bula para o Paciente

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? Este medicamento é destinado ao tratamento do câncer intestinal (colorretal) metastático (com metástase) em associação às fluoropirimidinas. Eloxatin em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe é indicado para tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático. Eloxatin está indicado, em combinação com fluorouracil e ácido folínico (leucovorin) (5-FU/FA) para o tratamento adjuvante de câncer colorretal em pacientes que retiraram completamente o tumor primário, reduzindo o risco de reincidência do tumor. Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco. Eloxatin em combinação com epirrubicina e 5-fluorouracil, ou em combinação com epirrubicina e capecitabina, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer gástrico (no estômago) ou câncer da junção gastroesofágica (porção terminal do esôfago até o começo do estômago), localmente avançado (inoperável) ou metastático, não tratado previamente. Eloxatin em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil é indicado para tratamento de primeira linha de tratamento de pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático. 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? Eloxatin é um medicamento quimioterápico utilizado no tratamento do câncer de cólon e reto, câncer gástrico ou câncer da junção gastroesofágica e adenocarcinoma de pâncreas metastático. Inibe o crescimento tumoral por ligar-se ao material genético das células (DNA), portanto impedindo sua multiplicação e proliferação. 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Eloxatin não deve ser utilizado nos seguintes casos: -período de amamentação; -história de hipersensibilidade (alergia) à oxaliplatina e a outros derivados de platina. -pacientes com mielossupressão (anulação da função da medula óssea) (neutrófilos < 2 x 109/L e/ou contagem de plaquetas < 100 x 109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento; -neuropatia sensorial periférica (doença que causa mal funcionamento dos nervos) com insuficiência funcional (dificuldade para realizar as funções dos membros afetados) antes do primeiro ciclo de tratamento. Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Eloxatin somente deve ser utilizado em unidades especializadas na administração de medicamentos utilizados no tratamento de câncer e deve ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de medicamentos antitumorais. Devido à informação limitada de segurança em pacientes com insuficiência renal severa (redução severa da função dos rins), a administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o paciente. Neste caso, a função dos rins deve ser rigorosamente monitorada e a dose inicial recomendada de oxaliplatina é 65 mg/m2 (vide item 6. Como devo usar este medicamento? – Pacientes com função reduzida dos rins). Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas alérgicos. Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactoides (de natureza alérgica grave) em decorrência do uso de Eloxatin, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento para alívio dos sintomas. A reintrodução de Eloxatin nestes pacientes é contraindicada. No caso de extravasamento de Eloxatin, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento sintomático local padrão (para alívio dos sintomas). Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento de Eloxatin. A neuropatia sensorial periférica de Eloxatin (potencial tóxico à parte sensorial do sistema nervoso periférico) deve ser cuidadosamente monitorada, especialmente se administrado concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade específica ao sistema nervoso periférico. Uma avaliação neurológica (do sistema nervoso) deve ser realizada antes de cada administração e depois periodicamente. No caso de ocorrer sintomas do sistema nervoso [parestesia (sensação anormal de ardor), disestesia (formigamento ou coceira, percebidos nas extremidades e sem motivo aparente)], deve ser realizada a seguinte recomendação de ajuste na dose de Eloxatin, baseado na duração e gravidade destes sintomas: −se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente sem redução da função persistir até o próximo ciclo, a dose subsequente de Eloxatin deve ser reduzida em 25%; −se a sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente com redução da função persistir até o próximo ciclo, o tratamento com Eloxatin deve ser interrompido; −se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com Eloxatin, a re-introdução do tratamento pode ser considerada. Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (sensação aguda anormal de ardor ou formigamento na faringe e na laringe) (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?), durante ou algumas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com Eloxatin deve ser administrada durante um período de seis horas. Para prevenir disestesia, deve-se evitar exposição ao frio e evitar a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou algumas horas após a administração de Eloxatin. Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível - PRES) podem ser caracterizados por dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal desde turva (borrada) até cegueira, associados ou não com hipertensão (pressão alta) (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). O diagnóstico da Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível é embasado mediante confirmação por imagem do cérebro. A toxicidade gastrintestinal (do aparelho digestivo), que se manifesta como náuseas (enjoo), sensação desagradável no estômago e vômitos, permite uma terapia de prevenção e/ou terapia antiemética (para evitar vômitos) (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). A desidratação, íleo paralítico (obstrução funcional dos intestinos), hipocalemia (concentração anormalmente baixa de potássio no sangue), acidose metabólica (acúmulo de ácido no organismo) e até distúrbios nos rins podem estar associados com diarreia/vômito severos, particularmente quando Eloxatin é utilizado em associação com 5-fluorouracil (5-FU). Casos de isquemia (falta de suprimento sanguíneo) intestinal, incluindo desfechos fatais, foram relatados no tratamento com Eloxatin. Em caso de isquemia intestinal, o tratamento com Eloxatin deve ser interrompido e medidas apropriadas adotadas (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). Se ocorrer toxicidade hematológica (no sangue) (evidenciados por valores de contagem das células do sangue no estado basal, por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109/L ou plaquetas < 75 x 109/L) após um ciclo de tratamento, ou se mielossupressão estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser adiado até que a contagem das células do sangue retorne a níveis aceitáveis. Um exame de sangue completo com contagem diferencial de glóbulos brancos (das células brancas do sangue) deve ser realizado antes de iniciar o tratamento e antes de cada ciclo subsequente. Existe risco de ocorrência de diarreia/vômito e neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) após administração concomitante de Eloxatin e 5-fluorouracil (5-FU). Nesses casos, deve-se contatar imediatamente o médico para uma conduta apropriada. Para administração concomitante de Eloxatin e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as toxicidades associadas ao 5-fluorouracil devem ser aplicados. Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos 38,3°C ou uma temperatura constante > 38°C durante mais de uma hora), ou trombocitopenia severa (diminuição severa no número de plaquetas sanguíneas) (plaquetas Eloxatin deve ser interrompido até a melhora ou a recuperação, e a dose de Eloxatin deve ser reduzida em 25% nos ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do 5-fluorouracil. Sepse (infecção grave e generalizada do corpo), sepse neutropênica e choque séptico (infecção grave e generalizada do corpo com diminuição no número de neutrófilos e falência de múltiplos órgãos) foram relatados em pacientes tratados com oxaliplatina, incluindo desfechos fatais (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). Se qualquer um desses eventos ocorrer, Eloxatin deve ser descontinuado. A coagulação intravascular disseminada (CID) (doença na qual coágulos de sangue se disseminam na corrente sanguínea, obstruindo os pequenos vasos do sangue e consumindo os fatores da coagulação), incluindo casos fatais, foi relatada em associação com o tratamento com Eloxatin. Se ocorrer a CID, o tratamento com Eloxatin deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser administrado (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva (sem catarro), dispneia (dificuldade respiratória), estertores crepitantes (ruídos respiratórios) ou líquidos pulmonares radiológicos, o tratamento com Eloxatin deve ser interrompido até que as investigações nos pulmões tenham eliminado a possibilidade de doença pulmonar intersticial (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). Síndrome hemolítica urêmica (SHU) (destruição dos glóbulos vermelhos do sangue e prejuízo no funcionamento dos rins) é uma reação adversa com risco de vida (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). A oxaliplatina deve ser descontinuada aos primeiros sinais de qualquer evidência de anemia hemolítica (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue em decorrência da destruição prematura dos mesmos) microangiopática, como a queda rápida de hemoglobina com concomitante trombocitopenia, elevação da bilirrubina (pigmento amarelo produto da degradação da hemoglobina) sérica, creatinina sérica, nitrogênio ureico no sangue, ou LDH (frações do colesterol). A insuficiência renal pode não ser reversível com a descontinuação da terapia e diálise pode ser necessária. No caso dos resultados anormais de testes hepáticos (função do fígado) ou hipertensão portal (pressão alta na veia porta) que não resulte evidentemente de metástases hepáticas, casos muito raros de distúrbios das veias hepáticas induzidos pelo fármaco devem ser considerados. O prolongamento do intervalo QT (intervalo medido no eletrocardiograma, que quando aumentado associa-se ao aumento do risco de arritmias e até morte súbita) pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares, incluindo Torsade de Pointes (tipo de alteração grave nos batimentos cardíacos), que pode ser fatal (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). Devem ser tomadas precauções em pacientes com história ou predisposição para prolongamento do intervalo QT, aqueles que estão tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, e aqueles com distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia (redução dos níveis de potássio no sangue), hipocalcemia (redução dos níveis de cálcio no sangue), ou hipomagnesemia (redução dos níveis de magnésio no sangue). Em caso de prolongamento do intervalo QT, o tratamento com oxaliplatina deve ser interrompido (vide item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento? - Interações Medicamentosas e item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). A rabdomiólise (lesão muscular que pode levar a insuficiência renal aguda) foi relatada em pacientes tratados com Eloxatin, incluindo desfechos fatais. No caso de dores musculares e inchaço, em combinação com fraqueza, febre ou urina escurecida, o tratamento com Eloxatin deve ser descontinuado. Se a rabdomiólise for confirmada, devem ser tomadas as medidas adequadas. Recomenda-seprecaução se medicamentos associados à rabdomiólise são administrados concomitantemente com Eloxatin (vide item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento? - Interações Medicamentosas e item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). O tratamento com Eloxatin pode causar úlcera duodenal (UD) (lesão localizada no duodeno) e potenciais complicações, como úlcera duodenal hemorrágica e perfuração, as quais podem ser fatais. No caso de úlcera duodenal, o tratamento com Eloxatin deve ser interrompido e medidas apropriadas devem ser adotadas (vide item 8.Quais os males que este medicamento pode me causar?). Não use Eloxatin por via intraperitoneal (administração através da cavidade abdominal). (Pode ocorrer hemorragia peritoneal (sangramento na cavidade abdominal) quando Eloxatin é administrado por via intraperitoneal (via de administração não registrada). Para os detalhes de ajuste de dose de bevacizumabe, consulte as informações contidas na bula deste produto. Ao utilizar Eloxatin em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil deve ser observado além das informações contidas na bula do Eloxatin, também deve ser verificado informações nas bulas de cada um dos outros medicamentos que fazem parte da terapia combinada. Incompatibilidades -Eloxatin NÃO deve ser misturado com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou NÃO deve ser administrado simultaneamente pela mesma linha de infusão. -Eloxatin NÃO deve ser utilizado em associação com soluções ou produtos de pH básico, em particular 5-fluorouracil(5-FU), soluções básicas, preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas. Soluções ou produtos de pH básico afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina. -NÃO se deve utilizar agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução. O alumínio pode degradar combinações de platina. -NÃO se deve utilizar solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina. Pacientes pediátricos Não foi estabelecida a efetividade de Eloxatin como agente único nas populações pediátricas que foram avaliadas em estudos clínicos. Gravidez e lactação Até o momento não existem dados disponíveis com relação à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em dados de estudos pré-clínicos, o uso de Eloxatin é provavelmente letal e/ou teratogênico (causa malformação do feto humano) na dose terapêutica recomendada e, portanto, não é recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado depois que a paciente for informada apropriadamente sobre os riscos ao feto e com consentimento da paciente. Assim como com outros agentes citotóxicos (agentes utilizados no tratamento quimioterápico contra o câncer), medidas contraceptivas (para evitar gravidez) efetivas devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento quimioterápico com Eloxatin. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Não foi estudada a passagem da oxaliplatina para o leite materno. A amamentação é contraindicada durante o tratamento com Eloxatin. Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Nenhum estudo sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado. Entretanto, o tratamento com oxaliplatina resultando em um aumento no risco de tontura, enjoo, sensação desagradável no estômago e vômito e outros sintomas do sistema nervoso que afetam a locomoção e o equilíbrio podem levar a uma influência pequena ou moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas. As anormalidades na visão, em particular perda de visão transitória (reversível após a interrupção do tratamento), podem afetar sua habilidade de dirigir e operar máquinas. Portanto, deve-se ter cuidado com o potencial efeito destes eventos na habilidade de dirigir ou operar máquinas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - medicamento-medicamento Não foi observada alteração no nível de exposição ao 5-fluorouracil (5-FU) nos pacientes que receberam dose única de 85 mg/m2 de Eloxatin imediatamente antes da administração de 5-fluorouracil. Aconselha-se precaução quando Eloxatin é coadministrado com outros medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT. Em caso de associação com estes medicamentos, o intervalo QT deve ser cuidadosamente monitorado (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). Aconselha-se precaução quando Eloxatin for administrado concomitantemente com outros medicamentos conhecidos por estarem associados à rabdomiólise (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). O uso de Eloxatin conjuntamente com eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio não modifica a disponibilidade do medicamento ao paciente, conforme estudoslaboratório in vitro. - medicamento-exame laboratorial Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da oxaliplatina em exames laboratoriais. - medicamento-alimento Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e a oxaliplatina. Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Eloxatin deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger da luz. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após preparado manter entre + 2°C e + 8°C por até 48 horas ou manter a + 25°C por 24 horas. Características do medicamento Eloxatin apresenta-se como uma solução límpida e incolor, contida em frasco-ampola. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Somente deve ser administrado em adultos. Eloxatin deve ser utilizado por via intravenosa (IV). Por ser um medicamento de manipulação e administração exclusivas por profissionais especializados, as orientações para manipulação, preparo da infusão intravenosa, administração do medicamento e descarte estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico. A dose recomendada de Eloxatin para câncer de cólon no cenário adjuvante é de 85 mg/m2 intravenosamente repetido a cada 2 semanas em associação com fluoropirimidinas por 12 ciclos (6 meses). A dose recomendada de Eloxatin para o tratamento do câncer colorretal metastático/avançado é de 85 mg/m2intravenosamente repetido a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A dose recomendada de Eloxatin para o tratamento do câncer gástrico ou câncer gastroesofágico, localmente avançado ou metastático, não tratado previamente, é 130 mg/m2 intravenosamente, repetido a cada 3 semanas, em associação com epirrubicina e 5-fluorouracil, ou em associação com epirrubicina e capecitabina. O tratamento é administrado por um máximo de 8 ciclos, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A dose recomendada de Eloxatin para o tratamento de adenocarcinoma de pâncreas metastático é de oxaliplatina 85 mg/m2 em infusão intravenosa por 2 horas, seguido imediatamente por leucovorin (400 mg/m2 em infusão intravenosa por 2 horas), com a adição após 30 minutos de irinotecano (180 mg/m2 em infusão intravenosa por 90 minutos através de um conector Y) e seguido imediatamente de 5-fluorouracil (400 mg/m2 em bolus seguido de 2.400 mg/m2 em infusão contínua por 46 horas) em ciclos de 2 semanas, por até 6 meses. A dose administrada deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). Quando utilizado em combinação com 5-FU/FA e bevacizumabe, Eloxatin deve ser administrado após o bevacizumabe, mas antes da administração de 5-FU. Eloxatin em combinação com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil somente deve ser administrado para pacientes menores que 76 anos, com performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 a 1, que não apresentam isquemia cardíaca e que possuem nível de bilirrubina normal ou quase normal. Populações especiais Pacientes idosos Não foi observado aumento de toxicidade severa quando Eloxatin foi utilizado como agente único ou em associação com 5- fluorouracil (5-FU), em pacientes com idade superior a 65 anos. Consequentemente, não é necessário um ajuste na dose específico para pacientes idosos. Pacientes com função reduzida dos rins Estudos realizados em pacientes com função renal normal e função renal reduzida, tratados com Eloxatin (infusão intravenosa de duas horas, a cada duas semanas, por um máximo de 12 ciclos) em associação com 5-fluorouracil e leucovorin, demonstraram que a taxa de descontinuação do tratamento foi maior no grupo de pacientes com função renal reduzida, em função de maior incidência de eventos adversos. Portanto, em pacientes com função renal normal ou redução leve a moderada da função renal, a dose recomendada de Eloxatin é 85 mg/m2. Em pacientes com redução severa da função renal, a dose inicial recomendada deve ser reduzida para 65 mg/m2. Pacientes com função reduzida do fígado Durante o desenvolvimento clínico, não foram realizados ajustes de dose específicos para pacientes com testes da função do fígado anormais. Não há estudos dos efeitos de Eloxatin administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo médico. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico. 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento). Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento). Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento). Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento). Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento). Frequência não conhecida: não podem ser estimados com os dados disponíveis. 1- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX): - Investigações: Muito comum •Elevação da atividade das transaminases e fosfatases alcalinas (enzimas) de leve a moderada. -Infecções e infestações: Comum •Sepse neutropênica, incluindo desfechos fatais. Incomum •Sepse, incluindo desfechos fatais. - Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: Muito comum •Anemia (diminuição do número de células vermelhas no sangue), neutropenia, trombocitopenia (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). -A frequência aumenta quando Eloxatin é administrado (85 mg/m2 a cada 2 semanas) em combinação com 5- fluorouracil +/- ácido folínico, quando comparado à monoterapia (administração isolada de Eloxatin) (130 mg/m2 a cada 3 semanas), ex. anemia (80% vs 60% dos pacientes), neutropenia (70% vs 15%), trombocitopenia (80% vs 40%). -Neutropenia severa (hemoglobina < 8,0 g/dL) ou diminuição do número de plaquetas sanguíneas (plaquetas < 50 x 109/L) ocorrem com frequência similar (< 5% dos pacientes) quando Eloxatin é administrado isoladamente ou em combinação com 5-fluorouracil (5-FU). -Diminuição severa do número de neutrófilos no sangue (neutrófilos < 1,0 x 109/L) ocorre com maior frequência quando Eloxatin é administrado em combinação com 5-fluorouracil (5-FU) do que quando administrado isoladamente (40% vs < 3% dos pacientes). Comum •Neutropenia febril. Raro •Anemia hemolítica imunoalérgica e trombocitopenia (diminuição do número de células vermelhas e plaquetas no sangue em decorrência do aumento da velocidade de destruição destas células, devido a reações imunoalérgicas). •Coagulação intravascular disseminada (CID), incluindo desfechos fatais (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). Distúrbios do metabolismo e nutrição Comum •Hipocalcemia (redução dos níveis de cálcio no sangue). -Distúrbios do sistema nervoso Muito comum •Sintomas neurossensorias agudos (da função da sensibilidade do sistema nervoso periférico). Estes sintomas normalmente se desenvolvem ao final de 2 horas da administração de Eloxatin ou após algumas horas, diminuem espontaneamente dentro das próximas horas ou dias e frequentemente recorrem em ciclos subsequentes. Eles podem ser precipitados ou exacerbados pela exposição a temperaturas ou objetos frios. Estes são usualmente caracterizados por parestesia transitória (sensação anormal, e por vezes transitória, de ardor), disestesia e hipoestesia (diminuição de várias formas de sensibilidade). Uma síndrome aguda com disestesia faringolaríngea (sensação anormal de ardor ou formigamento na faringe e na laringe) ocorre em 1-2% dos pacientes e é caracterizada por sensações subjetivas de disfalgia (dificuldade para engolir) ou dispneia ou laringoespasmo (de espasmos da laringe) broncoespasmo (contração dos brônquios e bronquíolos, sem ruídos respiratórios). Outros sintomas ocasionalmente observados, particularmente de disfunção de nervos do crânio ou podem estar associados com os eventos mencionados acima, ou ocorrer também isoladamente, tais como: ptose (queda da pálpebra), diplopia (visão dupla), afonia (perda da fala)/disfonia (dificuldade ou dor durante a fala/rouquidão), algumas vezes descrito como paralisia nas cordas vocais, sensação anormal na língua ou disartria (dificuldade de articular as palavras), alguma vezes descrito como afasia (dificuldade em compreender ou expressar a linguagem falada), dor ocular (nos olhos)/dor facial/neuralgia do trigêmeo (dor aguda no nervo trigêmeo), redução da acuidade visual (percepção visual), distúrbios no campo visual. Além disso, foram observados os seguintes sintomas: espasmo mandibular (da mandíbula)/ espasmo muscular/ contrações musculares involuntárias/ contração espasmódica muscular (contração com espasmos)/mioclonia (contrações involuntárias e de ritmo e amplitude irregulares, seguidas por relaxamento de um músculo ou grupo de músculos), coordenação anormal/ marcha anormal/ ataxia (falta de coordenação dos movimentos)/ distúrbios de equilíbrio/ rigidez no tórax ou garganta/pressão/desconforto/dor. •Disestesia, parestesia de extremidades (formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente) e neuropatia periférica. A toxicidade limitante de Eloxatin é neurológica. Isto envolve doença neuropatia sensorial periférica caracterizada por, disestesia periférica e/ou parestesia acompanhada ou não por cãibras, geralmente precipitadas pelo frio (85 a 95% dos pacientes). A duração desses sintomas, que geralmente regridem entre os ciclos de tratamento, aumenta conforme o número de ciclos. O início da dor e/ou distúrbio funcional e sua duração são indicações para ajuste na dose ou até mesmo a interrupção do tratamento (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). Esse distúrbio funcional, que inclui dificuldade na execução de movimentos delicados, é uma possível consequência de dano sensorial. O risco de ocorrência de distúrbio funcional para uma dose cumulativa de aproximadamente 800 mg/m2 (por exemplo, 10 ciclos) é menor ou igual a 15%. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas no sistema nervoso melhoram quando o tratamento é interrompido. •Disgeusia (distúrbio do sentido gustativo). Raro •Disartria. •Perda do reflexo do tendão profundo. •Sinal de Lhermitte’s (sensação de choques pelo corpo que surge quando a pessoa flexiona o pescoço). •Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). -Distúrbios da visão Raro •Acuidade visual reduzida transitoriamente, distúrbios do campo visual, neurite óptica (inflamação do nervo óptico). •Perda de visão transitória, reversível após interrupção do tratamento. -Distúrbios auditivos e do labirinto Raro •Surdez. -Distúrbios respiratórios, do tórax e do mediastino Muito comum •Tosse. Comum •Soluço. Raro •Doença pulmonar intersticial aguda, algumas vezes fatal, fibrose pulmonar (vide O que devo saber antes de usar este medicamento?). -Distúrbios do aparelho digestivo Muito comum •Náusea (enjoo), sensação desagradável no estômago, vômito, diarreia. Desidratação, hipocalemia, acidose metabólica, íleo paralítico e distúrbios dos rins podem estar associados à diarreia/vômitos severos, particularmente quando Eloxatin é combinado com 5-fluorouracil (5-FU) (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). •Estomatite (inflamação da mucosa da boca), mucosite (inflamação dos tecidos moles da boca). •Dor abdominal. Comum •Hemorragia gastrintestinal. Raro •Colite (inflamação do intestino grosso), incluindo diarreia pela bactéria Clostridium difficile (colite). •Pancreatite (inflamação do pâncreas). -Distúrbios da urina e dos rins Muito raro •Necrose tubular aguda (morte aguda das células dos túbulos dos rins), nefrite intersticial aguda (inflamação aguda dos rins) e insuficiência renal aguda (redução aguda das funções dos rins). -Distúrbios da pele Comum •Alopecia (perda de cabelo) (Eloxatin é utilizado isoladamente). -Distúrbios músculo-esquelético e das cartilagens Muito comum •Dor nas costas. No caso de tal reação adversa, hemólise (destruição das células vermelhas do sangue), que tem sido raramente relatada, deve ser investigada. Comum •Artralgia. -Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comum •Anorexia (diminuição ou perda da fome acompanhada por uma aversão à comida e incapacidade para comer). -Distúrbios vasculares Muito comum •Epistaxe (sangramento nasal). Comum •Trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia). •Eventos tromboembólicos (relacionados à obstrução de um vaso sanguíneo devido a um coágulo de sangue na corrente sanguínea). •Hipertensão. -Distúrbios gerais e condições no local da aplicação Muito comum •Fadiga (cansaço). •Febre, rigidez (tremores), devido à infecção [com ou sem neutropenia febril (diminuição do número de neutrófilos no sangue, acompanhada de febre)] ou possivelmente do mecanismo imunológico (de defesa do organismo). •Astenia (fraqueza). •Reações no local da injeção. Foram relatadas reações no local da injeção incluindo dor local, rubor (vermelhidão), edema (inchaço) e trombose (formação de coágulos sanguíneos). O extravasamento também pode resultar em dor local e inflamação, que podem ser severas e levar à complicações incluindo necrose (morte celular), especialmente quando Eloxatin é administrado através de uma veia periférica. -Distúrbios do sistema de defesa do organismo Muito comum •Reações alérgicas como: rash cutâneas (vermelhidão na pele), particularmente urticária (erupções na pele que causam coceira), conjuntivite, rinite. Comum •Reações anafilática (alérgicas) incluindo broncoespasmo, angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas), hipotensão, sensação de dor no peito e choque anafilático. -Distúrbios do fígado e da bile Muito raro •Síndrome de obstrução hepática sinusoidal (doença oclusiva das veias do fígado), também conhecida como doençaveno-oclusiva do fígado ou manifestações patológicas relacionadas como distúrbio hepático, incluindo peliose hepática (doença vascular do fígado), hiperplasia regenerativa nodular (alteração que ocorre no fígado), fibrose perisinusoidal (cicatrizes no fígado). As manifestações clínicas podem ser hipertensão portal e/ou elevação das transaminases (enzimas). Experiência pós-comercialização com frequência não conhecida: -Infecções e infestações •Choque séptico, incluindo desfechos fatais. -Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático •Síndrome hemolítica urêmica (doença caracterizada por anemia e insuficiência do rim). -Distúrbios do sistema nervoso •Convulsão. -Distúrbios cardíacos •Prolongamento do intervalo QT, que pode levar a arritmias (descompasso dos batimentos do coração) ventriculares incluindo Torsades de Pointes, que podem ser fatais (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). -Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais •Laringoespasmo (espasmos da laringe). -Distúrbios gastrointestinais •Isquemia intestinal, incluindo desfechos fatais (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). •Úlcera duodenal e complicações, como úlcera duodenal hemorrágica ou perfuração, que podem ser fatais (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). -Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo •Rabdomiólise, incluindo desfechos fatais (vide item 4.O que devo saber antes de usar este medicamento?). 2- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX) e bevacizumabe: A segurança do primeiro tratamento dos pacientes com câncer colorretal com metástases com a combinação de oxaliplatina, 5-FU/FA e bevacizumabe foi avaliada em 71 pacientes (estudo TREE). Além dos efeitos colaterais esperados com o regime de tratamento FOLFOX, os efeitos colaterais relatados com a combinação de FOLFOX/bevacizumabe foram hemorragia (sangramento) (45,1%; formas graves: 2,8%), proteinúria (presença de proteína aumentada na urina) (11,3%; formas graves: 0%), comprometimento de dificuldade de cicatrização de ferida (5,6%), perfuração gastrintestinal (4,2%) e hipertensão (1,4%; formas graves: 1,4%). Neste mesmo estudo, o regime mFOLFOX levou a uma maior incidência de neutropenia de formas graves, porém uma menor incidência de toxicidade gastrintestinal em relação aos outros dois regimes. Ocorreram poucos casos de neutropenia febril observados nos braços (de 0 – 2% para o regime semanal e a cada 3 semanas até 4% e 3% para o regime mFOLFOX e mFOLFOX + bevacizumabe, respectivamente). Os resultados deste estudo demonstraram a incidência de parestesia, disestesia, de formas graves de 11% com o tratamento utilizando oxaliplatina associada ao bevacizumabe, tanto para os pacientes que receberam 5-FU, quanto para os pacientes que receberam capecitabina De acordo com os resultados do estudo NO16966, os efeitos colaterais ocorridos com o tratamento em combinação com o bevacizumabe foram: neutropenia (37%) e trombocitopenia (13%). O estudo NO16966 não reportou separadamente as taxas de neuropatia periférica observadas com o uso de tratamento com oxaliplatina combinada ao bevacizumabe. Para informações mais detalhadas sobre a segurança de bevacizumabe, consulte a bula correspondente do produto. 3- Terapia combinada de oxaliplatina, epirrubicina e 5-FU (EOF) ou oxaliplatina, epirrubicina e capecitabina (EOX) – reações adversas todos os graus e Graus 3/4: - Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comum Neutropenia (EOF: 68,4%, G3/4: 29,9%; EOX: 62,9%, G3/4: 27,6%) Anemia (EOF: 65,8%; EOX: 64,2%) Trombocitopenia (EOF: 13,4%; EOX: 21,1%) Neutropenia febril (EOF: 11,5%) Comum Anemia (EOF G3/4: 6,5%; EOX G3/4: 8,6%) Trombocitopenia (EOF G3/4: 4,3%; EOX G3/4: 5,2%) Neutropenia febril (EOF G3/4: 8,5%; EOX: 9,8%, G3/4: 7,8%) - Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Neuropatia periférica (EOF: 79,6%; EOX: 83,7%) Comum Neuropatia periférica (EOF G3/4: 8,4%; EOX G3/4: 4,4%) -Distúrbios vasculares Comum Tromboembolismo sanguínea (EOF: 7,7%; EOX: 7,5%) -Distúrbios gastrintestinais Muito comum Náusea e vômitos (EOF: 83,1%, G3/4: 13,8%; EOX: 78,9%, G3/4: 11,4%) Diarreia (EOF: 62,7%, G3/4: 10,7%; EOX: 61,7%, G3/4: 11,9%) Estomatite (EOF: 44,4%; EOX: 38,1%) Comum Estomatite (EOF G3/4: 4,4%; EOX G3/4: 2,2%) - Distúrbios nos tecidos cutâneo e subcutâneo Muito comum Alopecia (EOF: 75,4%, G2: 27,7%; EOX: 74,2%, G2: 28,8%) Eritrodisestesia palmo-plantar (Síndrome mão-pé) (EOF: 28,9%; EOX: 39,3%) Comum Eritrodisestesia palmo-plantar (EOF G3/4: 2,7%; EOX G3/4: 3,1%). - Distúrbios gerais e condições no local da aplicação Muito comum Letargia (sonolência aumentada) (EOF: 90,2%, G3/4: 12,9%; EOX: 96,1%, G3/4: 24,9%). Para informações mais detalhadas sobre a segurança de epirrubicina, 5-FU e capecitabina, consulte as bulas dos produtos. 4- Terapia combinada de oxaliplatina com leucovorin, irinotecano e 5-fluorouracil (FOLFIRINOX) reações adversas Graus 3 e 4: - Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comum Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue ) (45,7%) Comum Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue) (9,1%) Anemia (7,8%) Neutropenia febril (diminuição do número de neutrófilos no sangue, acompanhada de febre) (5,4%) -Distúrbios vasculares Comum Tromboembolismo (obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue na corrente sanguínea ) (6,6%) -Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comum Fadiga (cansaço) (23,6%) - Distúrbios gastrintestinais Muito comum Vômitos (14,5%) Diarreia (12,7%) -Distúrbios do sistema nervoso Comum Neuropatia sensorial (doença que afeta um ou vários nervos) (9%) -Distúrbios hepatobiliares (do fígado e da bile) Comum Aumento da alanina aminotransferase (uma enzima presente nas células do fígado) elevadas (7,3%) Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico. 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO? Não se conhece antídoto específico para Eloxatin. Pode ser esperado um aumento da intensidade dos efeitos colaterais, em caso de superdose. Deve ser iniciado o monitoramento dos parâmetros sanguíneos e deve ser administrado tratamento para alívio dos sintomas. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.