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Tobi

Bula do Tobi

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Laboratório

United

Referência

Tobitobramicina

Apresentação de Tobi

Tobi® 300 mg/5 mL – Embalagem contendo 56 ampolas de 5 mL de solução para inalação embaladas em 14 envelopes de alumínio com 4 ampolas cada.

Tobi - Indicações

Tobi® é indicado para o tratamento de infecção pulmonar por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com fibrose cística (FC) com 6 anos ou mais de idade.

Contra-indicações de Tobi

Tobi® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer aminoglicosídeo.

Advertências

Ototoxicidade A ototoxicidade, que se manifesta tanto como toxicidade auditiva (perda de audição) quanto toxicidade vestibular, tem sido relatada com aminoglicosídeos parenterais. A toxicidade vestibular pode se manifestar por vertigem, ataxia ou tontura. Tinnitus pode ser um sintoma sentinela de ototoxicidade e, portanto, o início deste sintoma requer atenção. A ototoxicidade, medida pelas reclamações como perda auditiva ou por avaliações audiométricas, não ocorreu com a terapia com Tobi® durante estudos clínicos. Na experiência pós-comercialização, pacientes recebendo Tobi® relataram perda auditiva. Alguns destes relatos ocorreram em pacientes com tratamento prévio ou concomitante com aminoglicosídeos sistêmicos. Pacientes com perda auditiva frequentemente relataram tinnitus. Deve-se ter cautela ao prescrever Tobi® a pacientes com disfunção auditiva ou vestibular, conhecidas ou suspeitas. Os médicos devem considerar a realização de um audiograma para pacientes que apresentem qualquer evidência de disfunção auditiva ou àqueles que apresentem um risco aumentado de disfunção auditiva. Se um paciente relatar tinnitus ou perda auditiva durante terapia com Tobi®, o médico deve encaminhá-lo para avaliação audiológica. Vide também subitem “Testes Laboratoriais e monitorização – concentrações séricas”. Nefrotoxicidade A nefrotoxicidade tem sido relatada com o uso de aminoglicosídeos parenterais. A nefrotoxicidade não foi observada durante estudos clínicos com Tobi®. Deve-se cautela ao prescrever Tobi® a pacientes com disfunção renal conhecida ou suspeita (vide subitem “Testes Laboratoriais e monitorização – concentrações séricas”). Testes laboratoriais da função renal devem ser monitorados conforme clinicamente apropriados. Testes Laboratoriais e monitorização – concentrações séricas As concentrações séricas de tobramicina devem ser monitoradas em pacientes com disfunção auditiva ou renal, conhecidas ou suspeitas. Se a ototoxicidade ou a nefrotoxicidade ocorrerem em um paciente recebendo Tobi®, a terapia com tobramicina deve ser descontinuada até que a concentração sérica atinja níveis abaixo de 2 µg/mL. Em pacientes com função renal normal tratados com Tobi®, as concentrações séricas de tobramicina são de aproximadamente 1 µg/mL uma hora após a administração. Concentrações séricas de tobramicina devem ser monitoradas em pacientes recebendo terapia parenteral concomitante com aminoglicosídeos (ou outras medicações que possam afetar a excreção renal). Estes pacientes devem ser monitorados conforme clinicamente apropriado. A concentração sérica de tobramicina deve ser monitorada somente através de venopunção e não por amostragem de sangue por perfuração do dedo. A contaminação da pele dos dedos com a tobramicina pode levar a medições falsamente elevadas dos níveis séricos da droga. Esta contaminação não pode ser completamente evitada pela lavagem de mãos antes do teste. Broncoespasmo O broncoespasmo pode ocorrer com a inalação de produtos medicinais e foi relatado com Tobi®. O broncoespasmo deve ser tratado apropriadamente. Disfunção neuromuscular Deve-se ter cautela ao prescrever Tobi® a pacientes com doenças neuromusculares conhecidas ou suspeitas, tais como miastenia grave ou doença de Parkinson. Os aminoglicosídeos podem agravar a fraqueza muscular devido a um potencial efeito semelhante ao curare na função neuromuscular. Mulheres em idade fértil, gravidez e lactação Não existem dados adequados sobre o uso de tobramicina administrada por inalação em mulheres grávidas. Os aminoglicosídeos podem causar danos fetais (por ex.: surdez congênita), quando altas concentrações sistêmicas são atingidas em uma mulher grávida. O tratamento com Tobi® durante a gravidez deve ser realizado somente se os benefícios à mãe se sobrepuserem aos riscos ao feto ou bebê. As pacientes que usarem Tobi® durante a gravidez ou que ficarem grávidas enquanto estiverem usando Tobi® devem ser informadas sobre o potencial dano ao feto. Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Lactação A quantidade de tobramicina excretada no leite humano após administração por inalação não é conhecida. Devido ao potencial para ototoxicidade e nefrotoxicidade em bebês, uma decisão deve ser feita em relação a interromper a amamentação ou descontinuar o tratamento com Tobi® levando em consideração a importância da droga para a mãe. Fertilidade Dados em animais submetidos à administração subcutânea de tobramicina não revelaram um problema ou potencial problema em relação à fertilidade no sexo masculino ou feminino (vide “Dados de segurança não clínicos”).

Interações medicamentosas de Tobi

Nenhum estudo clínico sobre interações medicamentosas foi realizado com Tobi®. Alguns diuréticos podem aumentar a toxicidade a aminoglicosídeos pela alteração de concentrações do antibiótico no soro e tecido. Tobi® não deve ser administrado concomitantemente com ácido etacrínico, furosemida, ureia ou manitol intravenoso. O uso concomitante e/ou sequencial de Tobi® com outras drogas com potencial neurotóxico, nefrotóxico ou ototóxico deve ser evitado. Ausência de interações Em estudos clínicos de Tobi®, pacientes tomando Tobi® concomitantemente com alfa-dornase, β-agonistas,corticosteroides inalados, outros antibióticos anti-pseudomonas ou aminoglicosídeos parenterais demonstraram perfis de experiências adversas similares à população de estudo como um todo. Incompatibilidades Tobi® não deve ser diluído ou misturado com outras medicações no nebulizador.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Tobi

Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança de Tobi® foi avaliado em dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (conduzidos em paralelo) e em dois estudos sequenciais abertos de acompanhamento. Em todos os quatro estudos, os pacientes receberam a droga de estudo duas vezes por dia, em ciclos de 28 dias com a droga/28 dias sem a droga. Nos estudos duplo-cegos, os pacientes foram randomizados ao tratamento com Tobi® ou placebo. Nos estudos abertos, todos os pacientes receberem Tobi®. Os estudos controlados por placebo envolveram períodos de tratamento de 24 semanas e a duração total das séries de estudo, incluindo os estudos de acompanhamento abertos, foi de 96 semanas. Trezentos e noventa e seis (396) pacientes dos 464 que completaram qualquer um dos dois estudos duplo-cegos de 24 semanas entraram nos estudos de extensão abertos. No total, 313, 264 e 120 pacientes completaram o tratamento com Tobi® por 48, 72 e 96 semanas, respectivamente. Durante esta série de estudos, todos os pacientes receberam a droga de estudo em adição ao tratamento padrão para fibrose cística que foi administrada a critério de seus médicos. Nos dois estudos clínicos de 24 semanas, paralelos, controlados por placebo, Tobi® foi geralmente bem tolerado em 258 pacientes com fibrose cística com idade variando de 6 a 48 anos. Os eventos adversos relatados mais comumente (≥ 10%) (independentemente da relação com a droga de estudo), juntamente com suas frequências (Tobi® vs placebo), nos estudos controlados por placebo foram: tosse (46,1% vs 47,3%), faringite (38,0% vs 39,3%), tosse produtiva (37,6% vs 39,7%), astenia (35,7% vs 39,3%), rinite (34,5% vs 33,6%), dispneia (33,7% vs 38,5%), pirexia (32,9% vs 43,5%), distúrbio pulmonar (31,4% vs 31,3%), cefaleia (26,7% vs 32,1%), dor torácica (26,0% vs 29,8%), escarro descolorido (21,3% vs 19,8%), hemoptise (19,4% vs 23,7%), anorexia (18,6% vs 27,9%), perda da função pulmonar (16,3% vs 15,3%), asma (15,9% vs 20,2%), vômitos (14,0% vs 22,1%), dor abdominal (12,8% vs 23,7%), disfonia (12,8% vs 6,5%), náusea (11,2% vs 16,0%), e redução de peso (10,1% vs 15,3%). As únicas reações adversas à droga relatadas significativamente com maior frequência no grupo de tratamento com Tobi®em comparação ao grupo de tratamento placebo foram: disfonia (12,8% e 6,5% para os grupos de tratamento com Tobi® e placebo, respectivamente) e tinnitus (3,1% e 0%, respectivamente). A disfonia foi usualmente leve e ocorreu mais comumente durante o período recebendo a droga. Todos os episódios de tinnitus foram transitórios e foram resolvidos sem a descontinuação do tratamento e não foram associados com a perda auditiva. Os números de pacientes relatando experiências adversas vestibulares, tais como tontura, foram similares nos grupos recebendo Tobi® e placebo. Adicionalmente, os estudos duplo-cegos com Tobi® não identificaram perda auditiva utilizando testes audiométricos que avaliaram a audição até 8.000 Hz. Na experiência pós- comercialização, pacientes recebendo Tobi® relataram perda auditiva. Alguns destes relatos ocorreram em pacientes com tratamento prévio ou concomitante com aminoglicosídeos sistêmicos. Pacientes com perda auditiva frequentemente relataram tinnitus. Resumo tabulado de reações adversas ao medicamento provenientes de estudos clínicos A Tabela 2 compara a incidência de reações adversas ao medicamento provenientes do tratamento, relatadas com uma incidência ≥ 2% para pacientes recebendo Tobi® ou placebo, ocorrendo a uma taxa mais alta no braço recebendo Tobi® e avaliadas como relacionadas ao medicamento em≥ 1% dos pacientes. Reações adversas ao medicamento provenientes de estudos clínicos estão listadas de acordo com classes de sistema de órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas ao medicamento estão classificadas por frequência, com as mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas ao medicamento estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente utilizando a seguinte conversão (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa ao medicamento: muito comum (≥ 1/10); comum(≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) muito rara (< 1/10.000) incluindo relatos isolados.

Classe de Sistema deÓrgãos MedDRA

Reação adversa aomedicamento(MedDRA PT; V12.1)

Tobi®Estudos de grupo paralelos controladospor placebo(PC-TNDS-002 / PC-TNDS-003)

 

Categoria deFrequência

Tobi(n=258)% de pacientes

Placebo(n=262)% de pacientes

 

Distúrbiosrespiratórios,torácicos emediastinais

Distúrbio pulmonar31,4%31,3%Muito comum
Rinite34,5%33,6%Muito comum
Disfonia12,8%6,5%Muito comum
Escarro descolorido21,3%19,8%Muito comum
Distúrbios gerais e condições do local de administraçãoMal estar6,2%5,3%Comum
InvestigaçõesPerda da função pulmonar16,3%15,3%Muito comum
Distúrbios no ouvido e labirintoTinnitus3,1%0%Comum
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivoMialgia4,7%2,7%Comum
Infecções e infestaçõesLaringite4,3%3,3%Comum
Como a duração da exposição à Tobi® aumentou durante os estudos de extensão abertos, a incidência de tosse produtiva e perda da função pulmonar pareceram aumentar; porém, a incidência de disfonia pareceu diminuir. De forma geral, a incidência de eventos adversos relacionados às seguintes Classes de Sistema de Órgãos MedDRA (CSO) reduziu com aumentando a exposição à Tobi®: distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais, distúrbios gastrintestinais e distúrbios gerais, e condições do local de administração. Reações adversas ao medicamento de relatos espontâneos e da literatura (frequência não conhecida) Os seguintes eventos adversos são derivados de experiências pós-comercialização com o Tobi® por relatos de casos espontâneos e de casos da literatura. Uma vez que, essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança suas frequências e, portanto são classificadas como desconhecidas. As reações adversas estão listadas de acordo com as Classes de Sistema de Órgãos MedDRA (CSO). Em cada sistema de órgãos, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Distúrbios do ouvido e labirinto Perda auditiva Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Hipersensibilidade, prurido, urticária, rash Distúrbios do sistema nervoso Afonia, disgeusia Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Broncoespasmo, dor orofaríngea, aumento do catarro, dor no peito Distúrbio gerais e alterações no local de administração Redução do apetite Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Tobi - Posologia

Tobi® é somente para inalação oral e não deve ser administrado por nenhuma outra via. A dose de Tobi® é a mesma para todos os pacientes, independentemente da idade ou peso. A dosagem recomendada para adultos e crianças com 6 anos de idade ou mais é de uma ampola de uso único (300 mg/5 mL) administrada duas vezes ao dia por 28 dias. Tobi® é utilizado em ciclos alternados de 28 dias com a droga, seguidos por 28 dias sem o uso da droga. Cada dose deve ser inalada a intervalos que se aproximem o máximo possível de 12 horas e não inferiores há seis horas. A segurança e eficácia não foram demonstradas em pacientes abaixo de 6 anos de idade, pacientes com VEF1 (Volume Expiratório Forçado em 1 segundo) < 25% ou > 75% previsto ou em pacientes colonizados com Burkholderia cepacia. Administração em populações especiais Pacientes idosos (≥ 65 anos) Existem dados insuficientes nesta população para suportar a recomendação de ajuste de dose ou não. A função renal em pacientes idosos deve ser levada em consideração ao usar Tobi®. Pacientes com danos renais A tobramicina é primariamente excretada inalterada na urina e é esperado que a função renal afete a exposição à tobramicina. Pacientes com creatinina sérica de 2 mg/dL ou mais ou com ureia sérica de 40 mg/dL ou mais não foram incluídos em estudos clínicos e não existem dados nesta população para suportar uma recomendação para ajuste de dose de Tobi® ou não. Pacientes com danos hepáticos Nenhum estudo foi realizado em pacientes com comprometimento hepático. Como a tobramicina não é metabolizada, não é esperado um efeito dos danos hepáticos na exposição à tobramicina. Pacientes após transplante de órgãos Não existem dados adequados sobre o uso de Tobi® em pacientes após transplante de órgãos. Método de Administração Tobi® é fornecido em ampolas plásticas em doses únicas prontas para uso, cada uma contendo 300 mg de tobramicina. As ampolas são fornecidas em um envelope laminado. Tobi® é administrado por inalação durante um período de aproximadamente 15 minutos, utilizando um nebulizador Reutilizável PARI LC PLUS, acessório do COMPRESSOR PORTÁTIL PARI. O uso de Tobi® com nebulizadores que não sejam o PARI LC PLUS não foi adequadamente estudado. Quando pacientes estiverem recebendo várias terapias respiratórias diferentes, é recomendado que estas sejam tomadas ou realizadas na seguinte ordem: broncodilatador, fisioterapia respiratória, outras medicações inaladas e, finalmente, Tobi®. Modo de Uso e Manuseio As instruções do fabricante para o cuidado e uso do nebulizador e compressor devem ser seguidas. Tobi® não deve ser diluído ou misturado com outros medicamentos no nebulizador. Tobi® é inalado enquanto o paciente está sentado ou em pé e respirando normalmente através do bocal do nebulizador. O uso do clipe nasal pode ajudar o paciente a respirar através da boca. Tobi® deve ser mantido fora do alcance e visão de crianças quando não estiver sendo administrado terapeuticamente sob supervisão apropriada de um adulto. As instruções básicas para administração de Tobi® são: Preparação 1.Lave as mãos muito bem com água e sabão e seque-as completamente. 2.Conecte uma extremidade do tubo à saída de ar do compressor. O tubo deve se encaixar confortavelmente. Plugue o compressor a uma tomada. 3.Remova uma ampola individual de Tobi®; separe-a de qualquer ampola que esteja presa puxando-a delicadamente pelas abas inferiores. 4.Coloque o nebulizador PARI LC PLUS sobre uma toalha ou papel seco e limpo. 5.Remova a parte superior do nebulizador da parte inferior girando e então levantando para retirar. Coloque a parte superior do nebulizador sobre uma toalha ou papel limpo. Coloque a parte inferior do nebulizador sobre a toalha. 6.Abra a ampola segurando a aba inferior com uma mão e torcendo a parte superior da ampola com a outra mão. Tome cuidado para não apertar a ampola até que esteja pronto para esvaziar seu conteúdo na parte inferior do nebulizador. 7.Aperte todo o conteúdo da ampola na parte inferior do nebulizador. 8.Recoloque a parte superior do nebulizador. 9.Prenda o bocal à saída do nebulizador. Então, empurre firmemente a tampa da válvula inspiratória na inserção do nebulizador. 10.Prenda o tubo de conexão proveniente do compressor à parte inferior do nebulizador, garantindo que o nebulizador seja mantido na posição vertical. Pressione a tubulação na entrada de ar firmemente. Tratamento com Tobi® 1.Ligue o compressor. 2.Verifique se existe uma névoa uniforme saindo do bocal. Se não houver nenhuma névoa, verifique todas as conexões de tubos e confirme se o compressor está funcionando apropriadamente. 3.Sente ou fique em pé em uma posição que permita respirar normalmente. 4.Coloque o bocal entre os dentes e sobre a língua, e respire normalmente somente através da boca. O uso de clipes nasais pode ajudar a respirar através da boca e não pelo nariz. Não bloqueie o fluxo de ar com a língua. 5.Continue o tratamento até que a solução de Tobi® tenha sido nebulizada e não haja mais produção de nenhuma névoa. Pode haver um som de crepitação quando a parte inferior do nebulizador está vazia. Todo o tratamento com Tobi® deve durar aproximadamente 15 minutos até ser finalizado. Nota: Em caso de interrupção ou necessidade de tossir, ou descansar durante o tratamento, desligue o compressor para não desperdiçar a medicação. Ligue o compressor novamente quando estiver pronto para continuar a terapia. 6.Limpe e desinfete o nebulizador após finalizar a terapia conforme as instruções do fabricante.

Superdosagem

A dose diária máxima tolerada de Tobi® não foi estabelecida. Concentrações séricas de tobramicina podem ser úteis para monitorar a superdose. A toxicidade aguda deve ser tratada com a retirada imediata de Tobi® e testes basais da função renal devem ser realizados. Na ocasião da ingestão oral acidental de Tobi®, a toxicidade sistêmica é improvável, pois a tobramicina é fracamente absorvida por um trato gastrintestinal intacto. Na ocasião da administração inadvertida de Tobi® por via intravenosa, sinais e sintomas de superdose de tobramicina parenterais podem ocorrer, incluindo tontura, tinnitus, vertigem, perda de acuidade auditiva de tons altos, desconforto respiratório, bloqueio neuromuscular e danos renais. Hemodiálise pode ser de ajuda na remoção da tobramicina do organismo. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação A tobramicina é um antibiótico aminoglicosídeo produzido por Streptomyces tenebrarius. Atua primariamente pela quebra da síntese de proteínas, levando a uma alteração da permeabilidade de membrana celular, quebra progressiva do envelope celular e eventual morte celular. É bactericida em concentrações iguais ou ligeiramente maiores que as concentrações inibitórias. Propriedades farmacodinâmicas – microbiologia O tratamento por 6 meses com Tobi® em dois estudos clínicos não afetou a suscetibilidade da maioria dos isolados de P. aeruginosa testados; porém, concentrações inibitórias mínimas (CIM) aumentadas foram observadas em alguns pacientes. A porcentagem de pacientes com isolados de P. aeruginosa comCIM de tobramicina ≥ 16 mg/mL foi de 13,4% no início e de 23,2% no final de 6 meses de terapia intermitente com Tobi®. O significado clínico desta informação não foi claramente estabelecido no tratamento de pacientes com fibrose cística com P. aeruginosa. A relação entre os resultados de testes de suscetibilidade in vitro e resultados clínicos com a terapia com Tobi® não é clara. Estudos clínicos com Tobi® demonstraram que um relato microbiológico indicando resistência à droga in vitro não necessariamente impede um benefício clínico para o paciente. A maioria dos pacientes com isolados de P. aeruginosa com CIMs de tobramicina < 128 µg/mL no basal apresentou função pulmonar melhorada após tratamento com Tobi®. Quatro pacientes recebendo Tobi® que iniciaram o estudo clínico com isolados de P. aeruginosa apresentando valores de CIM ≥ 128 µg/mL não apresentaram uma melhora emVEF1 ou uma redução da densidade bacteriana no escarro. No entanto, sete dos 13 pacientes nos estudos controlados por placebo que adquiriramisolados com CIM ≥ 128 µg/mL enquanto usavam Tobi® apresentaram melhora na função pulmonar. Durante o tratamento de 96 semanas, foi observado que em pacientes com um isolado de P. aeruginosa com uma CIM ≥ 128 µg/mL no basal, os valores de CIM de tobramicina aumentaram ligeiramente a cada 3 ciclos adicionais de terapia com Tobi®, mas esta alteração foi um preditor ruim de resposta de função pulmonar. Durante toda a duração de 96 semanas do estudo, CIM50 de tobramicina para P. aeruginosa aumentou de 1 para 2 µg/mL e CIM90 aumentou de 8 para 32 µg/mL. Testes de suscetibilidade Os métodos de análise de suscetibilidade antimicrobiana in vitro usados para terapia com tobramicina parenteral podem ser usados para monitorar a suscetibilidade de P. aeruginosa isolada de pacientes com fibrose cística. Os objetivos de suscetibilidade estabelecidos para administração parenteral de tobramicina não se aplicam à administração de tobramicina por inalação. O escarro na fibrose cística (FC) apresenta uma ação inibitória na atividade biológica local de aminoglicosídeos nebulizados. É necessário que concentrações de escarro de tobramicina aerolizada estejam entre dez e vinte e cinco vezes acima da Concentração Inibitória Mínima (CIM) para, respectivamente, supressão de crescimento e atividade bactericida para P. aeruginosa. Em estudos clínicos controlados, 97% dos pacientes recebendo Tobi® (300 mg duas vezes ao dia) atingiram concentrações no escarro 10 vezes a MIC mais alta para P. aeruginosa cultivada do paciente e 95% dos pacientes recebendo Tobi® atingiram 25 vezes a CIM mais alta. O benefício clínico é ainda atingido em uma maioria de pacientes com cultura de cepas com valores de CIM acima do ponto crucial parenteral, vide “Estudos Clínicos”. Propriedades farmacocinéticas Absorção A tobramicina é uma molécula polar catiônica que não atravessa prontamente as membranas epiteliais. É esperado que a exposição sistêmica à tobramicina após a inalação de Tobi® seja resultado da absorção pulmonar da fração de dose aplicada aos pulmões, pois a tobramicina não é absorvida em nenhuma extensão apreciável quando administrado por via oral. A biodisponibilidade de Tobi® pode variar devido a diferenças individuais no desempenho do nebulizador e da patologia das vias aéreas. Concentrações no escarro: Dez minutos após a inalação da primeira dose de 300 mg de Tobi®, a concentração média de tobramicina no escarro foi de 1.237 µg/g (faixa: 35 a 7.417 µg/g). A tobramicina não se acumulada no escarro; após 20 semanas de terapia com Tobi®, a concentração média de tobramicina no escarro, 10 minutos após a inalação, foi de 1.154 µg/g (faixa: abaixo do limite de quantificação [BLQ] de 8.085 µg/g). A alta variabilidade de concentração de tobramicina no escarro foi observada. Duas horas após a inalação, as concentrações no escarro reduziram para aproximadamente 14% dos níveis de tobramicina determinados 10 minutos após a inalação. Concentrações séricas: A concentração sérica média de tobramicina, 1 hora após a inalação de uma dose única de 300 mg de Tobi® por pacientes com FC foi de 0,95 µg/mL (faixa: abaixo do limite de quantificação [BLQ] – 3,62μg/mL).Após 20 semanas de terapia com Tobi®, a concentração de tobramicina sérica média 1 hora após a administração foi de 1,05 µg/mL (faixa: BLQ – 3,41μg/mL). Distribuição Após administração de Tobi®, a tobramicina permanece concentrada primariamente nas vais aéreas. A ligação de tobramicina a proteínas séricas é desprezível. Metabolismo A tobramicina não é metabolizada e é primariamente excretada inalterada na urina. Eliminação A tobramicina é eliminada da circulação sistêmica primariamente por filtração glomerular do composto inalterado. A meia-vida terminal aparente de tobramicina no soro após inalação de uma dose única de 300 mg de Tobi® foi de 3 horas em paciente com fibrose cística.

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos Dois estudos clínicos de 24 semanas, delineados de forma idêntica, duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo, de grupo paralelo (Estudo 1 e Estudo 2) foram conduzidos em pacientes com fibrose cística com P. aeruginosa. Estes estudos incluíram 520 indivíduos que apresentavam uma VEF1 basal entre 25% e 75% de seu valor normal previsto. Pacientes que tinham menos que seis anos de idade ou que apresentassem uma creatinina basal > 2 mg/dL, ou que tivessem Burkholderia cepacia isolada do escarro foram excluídos. Nestes estudos clínicos, 258 pacientes receberam terapia com Tobi® ambulatorialmente (ver Tabela 1) utilizando um Nebulizador Reutilizável PARI LC PLUS com um compressor DeVilbiss® Pulmo-Aide® [1].
 Ciclo 1Ciclo 2Ciclo 3

28 dias

28 dias28 dias

Tobin=258

Tobi®300 mg2xdia + tratamento padrão

Tobi®300 mg2xdia + tratamento padrão

Tobi®300 mg2xdia + tratamento padrão

Placebon=262

placebo2xdia + tratamento padrão

placebo2xdia + tratamento padrão

placebo2xdia + tratamento padrão

Todos os pacientes receberam Tobi® ou placebo (salina com 1,25 mg de quinina como flavorizante) em adição ao tratamento padrão recomendado para pacientes com fibrose cística, que incluiu terapia anti-pseudomonas oral e parenteral, β2-agonistas, cromolina, esteroides inalados e técnicas de limpeza das vias aeras. Adicionalmente, aproximadamente 77% dos pacientes estavam sendo tratados concomitantemente com alfa-dornase (Pulmozyme®, Roche) [1]. Em cada estudo, pacientes tratados com Tobi® apresentaram melhora significativa na função pulmonar. A melhora foi demonstrada no grupo do Estudo 1 recebendo Tobi® por um aumento médio em % de VEF1 previsto de cerca de 11% em relação ao basal (Semana 0) durante 24 semanas em comparação com nenhuma alteração média em pacientes com placebo. No Estudo 2, pacientes tratados com Tobi® apresentaram um aumento médio de cerca de 7% na % VEF1 previsto em comparação com uma redução média de aproximadamente 1% em pacientes recebendo placebo. A Figura 1 demonstra a alteração relativa média em % VEF1 previsto durante 24 semanas para ambos os estudos. O VEF1 médio permaneceu acima do basal nos períodos de 28 dias sem a droga, embora tenha sido revertido de alguma forma na maioria das ocasiões Em cada estudo, a terapia com Tobi® resultou em uma redução significativa no número de unidades formadoras de colônia (UFCs) de P. aeruginosa por grama de escarro durante os períodos recebendo a droga (−1,17 log no Estudo 1 e −0,99 log no Estudo 2). A densidade bacteriana no escarro retornou para o basal durante os períodos sema droga. Os pacientes tratados com Tobi® foram hospitalizados por uma média de 5,1 dias em comparação com 8,1 dias para pacientes recebendo placebo. Os pacientes tratados com Tobi® necessitaram uma média de 9,6 dias de tratamento antibiótico anti-pseudomonas parenteral comparado com 14,1 dias para pacientes tratados com placebo. Durante os seis meses de tratamento, 40% dos pacientes recebendo Tobi® e 53% dos pacientes recebendo placebo foram tratados com antibióticos anti-pseudomonas parenterais [1]. Trezentos e noventa e seis (396) pacientes dos 464 que completaram qualquer dos dois estudos duplo-cegos de 24 semanas entraram nos estudos de extensão de abertos. No total, 313, 264 e 120 pacientes completaram o tratamento com Tobi® por 48, 72 e 96 semanas, respectivamente [2]. A taxa de declínio da função pulmonar foi significativamente mais baixa após início da terapia com Tobi® que aquela observada entre pacientes recebendo placebo durante o período de tratamento randomizado duplo-cego. Os valores de função pulmonar média foram mantidos acima daqueles observados no início da terapia com Tobi® (com uma alteração relativa de 4,7% no % VEF1 previsto médio comparado ao basal) e mais altos que o previsto em um modelo de regressão baseado em pacientes tratados com placebo por até 96 semanas. A inclinação estimada no modelo de regressão do declínio de função pulmonar foi de −6,52% durante o tratamento complacebo cego e −2,53% durante o tratamento com Tobi® (p=0,0001) [2]. Dados de segurança não clínicos Dados pré-clínicos revelaram que o principal perigo para humanos, baseado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade ou toxicidade à reprodução, consistiram em toxicidade renal e ototoxicidade. No geral, a toxicidade foi observada em níveis mais altos de tobramicina sistêmica que naqueles atingidos por inalação na dose clínica recomendada. Um estudo de toxicologia por inalação em ratos de dois anos para avaliar o potencial carcinogênico de Tobi® foi realizado. Os ratos foram expostos a Tobi® por até 1,5 horas por dia por 95 semanas. Níveis séricos de tobramicina de até 35 μg/mL foram determinados nos ratos, em contraste com o nível máximo de 3,62 μg/mL observado em pacientes com fibrose cística em estudos clínicos. Não houve nenhum aumento relacionado à droga na incidência de nenhuma variedade de tumor. Adicionalmente, a tobramicina foi avaliada quanto à genotoxicidade em uma bateria de testes in vitro e in vivo. O teste de reversão bacteriana de Ames, conduzido com cinco cepas teste, não mostrou um aumento significativo em revertentes com ou sem ativação metabólica em todas as cepas. A tobramicina demonstrou-se negativa no ensaio de mutação forward em linfoma de camundongo, não induziu aberrações cromossômicas em célula ovarianas de hamster chinês e demonstrou-se negativa no teste de micronúcleo de camundongo. Nenhum estudo de toxicologia na reprodução foi conduzido com tobramicina administrada por inalação. No entanto, a administração subcutânea de tobramicina em doses até 100 (rato) ou 20 (coelho) mg/Kg/dia durante a organogênese não foi teratogênica. Doses de tobramicina ≥ 40 mg/Kg/dia foram severamente tóxicas maternalmente a coelhos fêmea (por ex.: nefrotoxicidade levando a abortos espontâneos e morte) e impediram uma avaliação da teratogenicidade. A ototoxicidade não foi avaliada em ninhadas durante estudos não clínicos de toxicidade na reprodução com tobramicina. Baseado nos dados disponíveis em animais, um risco de toxicidade (por ex.: ototoxicidade) aos níveis de exposição pré-natal não pode ser excluído. Administração subcutânea de até 100 mg/Kg de tobramicina não afetou o comportamento de acasalamento nem causou comprometimento da fertilidade em ratos machos ou fêmeas.

Armazenagem

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Proteger da luz intensa. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação. Nunca guarde uma ampola aberta. Após aberta, a ampola deve ser imediatamente usada. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original. Características físicas: Tobi® é uma solução ligeiramente amarela. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Dizeres legais

MS – 1.0068.1083 Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150 Importado por: Novartis Biociências S.A. Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo – SP CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por: Catalent Pharma Solutions, Woodstock, EUA

Tobi - Bula para o Paciente

1. PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO? Tobi® é usado em pacientes com fibrose cística com idade de 6 anos ou mais para tratar infecções pulmonares causadas por uma bactéria chamada Pseudomonas aeruginosa. Para obter melhores resultados com este medicamento, use-o conforme as instruções contidas nesta bula. 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? Quando você inala Tobi®, o antibiótico pode chegar diretamente aos seus pulmões para combater a bactéria que está causando a infecção e para melhorar sua respiração. O que é Pseudomonas aeruginosa? É uma bactéria muito comum que infecta o pulmão de quase todas as pessoas com fibrose cística em algum momento de suas vidas. Algumas pessoas não adquirem esta infecção até mais tarde em suas vidas, enquanto outras a pegam quando são muito jovens. É uma das bactérias que mais causam danos a pessoas com fibrose cística. Se a infecção não for apropriadamente combatida, ela continuará a causar danos aos seus pulmões, causando problemas adicionais à sua respiração. 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? -Se você for alérgico (hipersensível) à tobramicina ou a qualquer outro antibiótico aminoglicosídeo. Se isto se aplica a você, informe seu médico antes de utilizar Tobi®. Se você acha que você pode ser alérgico, consulte seu médico. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Tome cuidados especiais com Tobi® Informe seu médico se você tem ou se já teve alguma das seguintes condições: -Problemas de audição (incluindo ruídos nos ouvidos e tontura); -Problemas renais; -Dificuldade incomum para respirar com chiados ou tosse, aperto no peito; -Fraqueza muscular duradoura ou que piore com o tempo, um sintoma principalmente relacionado a condições como miastenia ou doença de Parkinson. Se algum destes se aplicar a você, informe seu médico (antes de usar Tobi®, quando aplicável). Medicamentos inalados podem causar aperto no peito e chiados e isto pode acontecer imediatamente após inalação de Tobi®. Se você estiver tomando tobramicina ou outro antibiótico aminoglicosídeo por injeção, isto pode, às vezes, causar perda de audição, tontura e danos aos rins, e pode causar danos ao feto. Tomando outros medicamentos Você não deve tomar os seguintes medicamentos enquanto usar Tobi®: -Furosemida ou ácido etacrínico, um diurético; -Ureia ou manitol administrado na veia (intravenoso); -Outros medicamentos que possam danificar seu sistema nervoso, rins ou audição. Informe seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou qualquer outro medicamento recentemente, incluindo aqueles não prescritos por um médico. Idosos Se você tem 65 anos de idade ou mais, seu médico poderá realizar testes adicionais a fim de decidir se Tobi® é adequado para você. Crianças e adolescentes Tobi® pode ser tomado por adolescentes e crianças com 6 anos de idade ou mais. Tobi® não deve ser dado a crianças abaixo de 6 anos de idade. Gravidez e lactação Não é conhecido se a inalação deste medicamento quando uma mulher está grávida pode causar efeitos colaterais. Se você deseja engravidar ou se estiver grávida, você deve conversar com seu médico sobre a possibilidade deste medicamento causar qualquer dano a você ou ao feto. Quando administrada por injeção, a tobramicina e outros antibióticos aminoglicosídeos podem causar danos ao feto, tais como surdez. Se você estiver amamentando, converse com seu médico antes de usar este medicamento. Converse com seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Dirigir e utilizar máquinas Tobi® não deve afetar sua capacidade de dirigir e utilizar máquinas. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Proteger da luz intensa. Nunca guarde uma ampola aberta. Após aberta, a ampola deve ser imediatamente usada. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original. Características físicas: Tobi® é uma solução ligeiramente amarela. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Sempre utilize Tobi® exatamente como seu médico o orientar. Você deve consultar seu médico em caso de dúvida. Quanto Tobi® você deve tomar A dose é a mesma para todas as pessoas com 6 anos ou mais: o conteúdo de duas ampolas por dia (uma pela manhã e uma à noite) a ser inalado com o nebulizador PARI LC PLUS, acessório do COMPRESSOR PORTÁTIL PARI Quando tomar Tobi® Tome Tobi® no mesmo horário todos os dias, isso irá ajudá-lo a lembrar-se de quando tomar seu medicamento. -O conteúdo de uma ampola pela manhã, a ser inalado com o nebulizador PARI LC PLUS. -O conteúdo de uma ampola à noite, a ser inalado com o nebulizador PARI LC PLUS. Você deve manter uma diferença de tempo que mais se aproxime de 12 horas entre a dose da manhã e a dose da noite. Se você estiver fazendo vários tratamentos inalados e realizando terapias para fibrose cística, você deve usar Tobi® após todas estas terem sido feitas. Verifique a ordem de seus medicamentos com seu médico. Por quanto tempo tomar Tobi® Após usar o medicamento por 28 dias você deve fazer uma pausa de 28 dias, quando você não deverá inalar Tobi®, antes de iniciar outro ciclo. É importante que você continue utilizando o produto duas vezes por dia, durante 28 dias de tratamento e que você mantenha o ciclo de 28 dias com e 28 dias sem o medicamento. Repita o ciclo Continue utilizando Tobi® conforme orientado pelo seu médico. Se você tiver dúvidas sobre por quanto tempo deve utilizar Tobi®, converse com seu médico ou farmacêutico. Instruções de uso para Tobi® Equipamento necessário para inalar Tobi® Tobi® deve ser utilizado com um nebulizador reutilizável PARI LC PLUS limpo e seco, acessório do COMPRESSOR PORTÁTIL PARI. Seu médico ou fisioterapeuta pode aconselhá-lo sobre o uso apropriado de Tobi® e do equipamento necessário. Você pode precisar de nebulizadores diferentes para seus outros medicamentos inalados para fibrose cística. Preparação para inalação de Tobi® -Lave suas mãos muito bem com água e sabão e seque-as completamente. -Cada bolsa de laminado de Tobi® contém várias ampolas. Corte ou rasgue para abrir a bolsa. Remova uma ampola de Tobi® separando-a delicadamente de qualquer outra ampola presa pelas abas inferiores. -Coloque a outra ampola de volta na bolsa e mantenha-a no refrigerador. -Distribua todas as peças de seu nebulizador sobre uma toalha ou papel limpo e seco. -Certifique-se de ter o compressor apropriado e os tubos para conectar o nebulizador com o compressor. -Siga cuidadosamente as instruções de uso apropriadas para seu tipo de nebulizador. É necessário ler o folheto fornecido pelo fabricante do nebulizador. Verifique se seu nebulizador e compressor estão funcionando apropriadamente de acordo com as instruções do fabricante antes de iniciar o uso do medicamento. 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Se você se esquecer de usar Tobi® e ainda houver pelo menos 6 horas antes da próxima dose, tome a dose assim que possível. Caso contrário, aguarde pela próxima dose. Não dobre a dose para compensar a dose perdida. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? Como com todos os medicamentos, pacientes tratados com Tobi® podem apresentar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Alguns efeitos colaterais podem ser graves Se você apresentar qualquer um destes, pare de usar Tobi® e contate seu médico imediatamente: -Dificuldades incomuns em respirar com chiado ou tosse e aperto no peito -Reações alérgicas incluindo erupções na pele e coceira Se você apresentar qualquer um destes, contate seu médico imediatamente: -Piora de sua doença pulmonar subjacente (muito comum) -Redução de audição (zumbido nos ouvidos é um sinal potencial de aviso de perda de audição), ruídos (tais como assobio) nos ouvidos Alguns efeitos colaterais são muito comuns Ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento -Nariz escorrendo ou entupido, espirros -Alteração de voz (rouquidão) -Descoloração da substância expectorada (escarro) -Resultados reduzidos de testes da função pulmonar Se algum destes afetar você severamente, informe seu médico. Alguns efeitos colaterais são comuns Ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento -Sensação geral de mal estar -Dor muscular -Alteração na voz com dor de garganta e dificuldade de engolir (laringite) Se algum destes afetar você gravemente, informe seu médico. Outros efeitos colaterais -Coceira -Erupções na pele com coceira -Erupções na pele -Perda da voz -Sensação de sabor destorcida -Dor de garganta Se algum destes afetar você severamente, informe seu médico. Alguns efeitos colaterais têm frequência não conhecida. A frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis. -Aumento do escarro (expectoração) -Dor no peito -Redução de apetite Se qualquer uma destas reações afetar você gravemente, informe ao seu médico. Se você notar qualquer outro efeito adverso não mencionado nesta bula, informe seu médico ou farmacêutico. Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Informações ao Cliente (SIC). 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO? Se você inalar muito Tobi®, garanta que seu médico seja informado assim que possível. Se Tobi® for ingerido, não se preocupe, mas informe seu médico assim que possível. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.